膀胱癌患者血清中硒含量與其預后的關系

向小龍 朱圣亮 胡曉輝 陳洪波 陳 蘇

(湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫院西醫部泌尿外科，恩施 445000，電子郵箱：xxlong05201096@126.com)

膀胱腫瘤是泌尿系最常見的腫瘤，對于早期膀胱腫瘤，目前最主要的治療方法是腫瘤電切術聯合藥物膀胱灌注治療，但由于膀胱腫瘤具有易復發性，嚴重影響患者的生活質量，因此早期診斷及治療對于提高膀胱腫瘤患者的預后具有重要的意義。微量元素是人體中所必需的物質，其與腫瘤的關系逐漸引起醫療界的重視。硒是人體必需的微量元素之一，研究表明，硒與腫瘤(前列腺癌、卵巢癌等)的發生、發展及預后具有重要的關系[1-2]，但目前關于硒與膀胱癌的相關研究較少。本研究通過檢測膀胱癌患者血清中硒的含量，探討其與膀胱癌發生及患者預后的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月至2017年2月在恩施土家族苗族自治州中心醫院泌尿外科住院的117例膀胱癌患者作為研究對象(觀察組)。納入標準：所有患者無其他系統腫瘤史，入組前未行放化療，無精神疾病病史。排除標準：合并其他系統腫瘤患者，嚴重心肺功能不全不能耐受手術者，有嚴重精神疾患者，膀胱腫瘤未行腫瘤電切術治療者。其中男性67例、女性50例，年齡39～82(60.3±1.5)歲，術前均經B超、CT診斷為膀胱腫瘤，術后病理診斷均為尿路上皮癌，其中Ⅰ期65例、Ⅱ期47例、Ⅲ～Ⅳ期5例(因不能行膀胱全切術而行姑息性治療)。另選取同期在本院健康體檢的67例志愿者作為對照組。對照組納入標準：無泌尿系相關疾病及其他腫瘤相關疾病，無精神疾患病史。排除標準：既往有放化療病史者。其中男性41例、女性26例，年齡41～78(59.9±1.6)歲。兩組研究對象的性別和年齡差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫學倫理委員會審查，在研究前均將本研究內容詳細告知研究對象，所有研究對象均對本研究知情并簽署知情同意。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集及硒含量的檢測：用含肝素抗凝的采血專用管抽取所有對象晨起空腹靜脈血3 mL，將試管中的樣本顛倒混勻，3 000 r/min離心4 min，保留上層血清，立即采用貝克曼-庫爾特AU5811全自動生化儀(產品編號：YZB/JAP 3087-2011)檢測血清硒含量。儀器校準：每年由該儀器維修工程師參照廠方的技術規范對儀器進行一次校準。微量元素標準溶液(光譜純試劑)由武漢元景商貿公司資助，試劑均在有效期內使用。項目校準：血清硒含量檢測前，先將試劑盒置于儀器上校準穩定后再應用；試劑批號更換后，重新校準檢測條件。所有步驟均在常溫下按照儀器使用說明書進行操作，操作人員均為本院專業的檢測工作者。

1.2.2 腫瘤患者的治療方法：觀察組腫瘤患者先行經尿道膀胱腫瘤電切術后均規律行吡柔比星(30 mg/次)膀胱灌注治療，均灌注16次(每周1次，灌注8次后更改為每月1次，再次連續治療8次)，除此之外未予其他特殊治療。所有患者均隨訪2年，每3個月定期行膀胱鏡檢查，觀察膀胱腫瘤復發情況。

1.3 統計學分析 采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用成組設計t檢驗或t′檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q法；計數資料以例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法；采用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，生存率差異比較采用log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 觀察組與對照組之間，不同病理分期腫瘤患者之間血清硒含量的差異 觀察組患者的血清硒含量為(2.12±0.37)μmol/L，低于對照組的(3.89±0.56)μmol/L(t′=23.140，P<0.001)。Ⅰ 期、 Ⅱ 期、 Ⅲ～Ⅳ期膀胱腫瘤患者的血清硒含量呈降低趨勢，其中 Ⅱ 期、Ⅲ～Ⅳ期患者的血清硒含量均低于Ⅰ期患者(均P<0.05)，但Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期患者的血清硒含量相比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同臨床病理分期膀胱癌患者血清硒含量的比較(x±s,μmol/L)

2.2 血清硒含量與膀胱癌患者預后的關系 術后隨訪2年，中途因其他疾病死亡3例，因不能耐受而結束治療及隨訪4例，其余110例患者均完成隨訪，隨訪完成率為94.0%。根據腫瘤患者治療前血清硒含量的均數2.21 μmoL/L，將膀胱腫瘤患者分為富硒組(血清硒含量高于均數)62例及少硒組(血清硒含量低于均數)48例。富硒組術后2年有2例復發膀胱癌，復發率為3.2%，少硒組術后2年有8例患者復發膀胱癌，復發率為16.7%，富硒組術后2年膀胱癌復發率低于少硒組(χ2=4.399，P=0.036)。 Kaplan-Meier分析結果顯示，兩組患者在術后的前12個月的累積生存率無明顯差異，而術后12個月后，少硒組的累積生存率逐漸下降，富硒組的累計生存率下降較平緩，生存曲線較高。富硒組術后2年的累積生存率高于少硒組患者(χ2=6.052,P=0.014)，見圖1。

圖1 不同血清硒含量的膀胱癌患者術后累積生存曲線圖

3 討 論

微量元素廣泛存在于自然環境中，通過大氣、水、食物等進入人體，是人體生命活動所必需的物質。隨著對微量元素的作用研究的不斷深入，人們發現機體內微量元素的異常與疾病的發生發展具有重要聯系。有研究發現，機體內微量元素過多或過少均與腫瘤密切相關，直接影響腫瘤的發生、發展、轉移和預后[3]。硒主要以硒代半胱氨酸的形式參與蛋白質合成和谷胱甘肽過氧化物酶的形成，可阻止過氧化物的自由基形成[4]。有研究表明，硒對前列腺癌的發生具有重要的作用[1]，同時，低硒飲食可明顯降低小鼠肝、腎等組織中硒結合蛋白1的表達[5]，而后者與多種腫瘤如前列腺癌[6]、胃癌[7]等的發生發展有關，推測血清中硒可能通過影響硒結合蛋白的合成而影響機體內一系列信號傳導通路，從而影響腫瘤的發生發展[8]，但其具體機制尚需進一步研究。

有研究發現,硒與多種腫瘤的耐藥有關，硒含量升高可明顯提高腫瘤的化療敏感性[9]。Sieja[2]通過對卵巢癌患者術后行化療的同時予以補充硒的治療方式，發現治療緩解率明顯升高，說明硒對提高惡性腫瘤的化療敏感性具有重要的作用。還有研究發現，硒可明顯提高化療藥物紫杉醇的敏感性，促進癌細胞的凋亡[10-11]，但對于其具體機制尚無統一的共識。膀胱腫瘤是泌尿外科最常見的腫瘤，近年來其發病率呈上升趨勢[12]，嚴重影響人們的身體健康。目前對于早期膀胱腫瘤的主要治療方案為膀胱腫瘤電切術聯合術后膀胱灌注治療，但仍有部分患者術后膀胱腫瘤復發，需再次行手術治療，甚至行膀胱癌根治術，其原因一方面可能與膀胱癌的高度易復發性有關，另一方面可能與膀胱癌細胞對于膀胱灌注藥物的敏感性有關。因此，積極尋找敏感的蛋白標志物來預測膀胱癌細胞對化療藥物的敏感性，對于選擇敏感治療藥物及判斷患者的預后具有重要的意義。

帕提曼·米吉提等[13]研究發現，低硒含量土壤地區的宮頸癌發病率較高。本研究中，對膀胱癌患者及健康體檢者血清硒含量進行檢測發現，膀胱癌患者血清硒的含量明顯降低(P<0.05)，與上述研究結果相似，這提示硒對膀胱腫瘤的發生發展具有重要的意義，低硒含量可能促進膀胱癌的發生。進一步分析發現，隨著膀胱癌臨床分期的升高，血清硒的含量呈降低趨勢，其中Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期患者血清硒含量均低于Ⅰ期患者(均P<0.05)，這提示硒可能與膀胱癌的進展有一定的關系，而Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期患者的血清硒含量相比，差異無統計學意義(P>0.05)，這可能與樣本量較少有關。

膀胱腫瘤患者術后行膀胱灌注治療是目前預防膀胱癌復發的有效手段，但本研究中，行膀胱灌注治療后仍有部分患者復發，提示不同膀胱癌患者對化療藥物的敏感性可能存在差異。因此，尋找有效的標志物來檢測腫瘤細胞對化療藥物的敏感性具有重要的意義。本研究對膀胱癌患者進行術后隨訪發現，富硒組術后2年膀胱癌復發率低于少硒組(P<0.05)，即血清中硒含量越高，術后復發的概率越小，這可能是由于血清硒含量的升高可提高機體硒結合蛋白的表達水平，而后者可增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[14]。本研究生存分析結果顯示，富硒組術后2年的累積生存率較少硒組高(P<0.05)，且生存率下降較少硒組晚，這可能也與血清高硒含量具有抗腫瘤效應有關。

綜上所述，膀胱癌患者血清硒含量降低，血清中硒含量降低或可促進膀胱癌的發生發展，且在一定程度上影響膀胱癌患者術后的復發，但其具體機制有待于進一步研究。值得注意的是，腫瘤的發生是多因素綜合作用的結果，今后需要開展更為全面、系統的研究。