應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)評價他汀穩(wěn)定冠狀動脈易損斑塊效果的研究進(jìn)展

張韞歡 賀玉曉 石向欣 田 鵬 張麗美 許金鵬 宋書江

作者單位：071000 河北大學(xué)醫(yī)學(xué)院

動脈粥樣硬化是危及人類健康的病理狀態(tài)，因其肉眼不能看到，且早期沒有明顯臨床癥狀而不易被發(fā)現(xiàn)，但是在各種心血管危險因素的作用下，一旦動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展為易損斑塊，斑塊破裂或出血，可能會造成局部動脈狹窄，繼而出現(xiàn)缺血，甚至梗死，這種病理改變發(fā)生在冠狀動脈，會導(dǎo)致急性心肌梗死；發(fā)生在腦血管，導(dǎo)致腦梗死[1]，即常見的危險性極大的突發(fā)性心腦血管事件。他汀做為臨床常用的降脂藥物，其在抗炎、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定斑塊及抗血小板活性等方面發(fā)揮重要作用，充分體現(xiàn)出其多效性。盡管通過血清學(xué)檢測如CRP、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteins-9，MMP-9）等炎性指標(biāo)，容易觀察到動脈粥樣硬化炎癥狀態(tài)的改變，但不能更客觀地觀察到動脈粥樣硬化斑塊組織學(xué)成分及其變化。目前，有多種成像技術(shù)可以檢測出動脈粥樣硬化斑塊，盡管有各自的成像優(yōu)勢，但由于存在各種缺點及局限性，幾乎沒有一種可以在臨床中精準(zhǔn)地檢測易損斑塊。本綜述的目的是總結(jié)目前我國臨床研究較多的幾種可以檢測出冠狀動脈易損斑塊的影像學(xué)技術(shù)，討論將其應(yīng)用于臨床實踐的可能性及價值。

1.動脈粥樣硬化與易損斑塊

動脈粥樣硬化的形成是多因素作用的結(jié)果，與高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙、遺傳因素及代謝綜合征等有關(guān)[2]，但近年來，動脈粥樣硬化呈現(xiàn)年輕化趨勢，如果不能阻止其進(jìn)展，將來會給家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。動脈粥樣硬化是一種慢性彌漫性進(jìn)展性的炎癥過程。動脈粥樣硬化的發(fā)病機制不明，目前有多種學(xué)說，其基本病變是在各種因素刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜不斷沉積，內(nèi)膜發(fā)生纖維化，逐漸形成粥樣斑塊，導(dǎo)致血管壁變硬、管腔狹窄，以及斑塊破裂及血栓形成，最后阻塞血管引起各個器官缺血性改變，出現(xiàn)各種急慢性疾病。在形成粥樣斑塊的過程中，容易出現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊。1989年，Muller等[3]首次提出不穩(wěn)定斑塊（vulnerable plaque）的概念，之后不穩(wěn)定斑塊逐漸成為心血管領(lǐng)域的研究熱點。相對于穩(wěn)定斑塊，它是由巨大偏心脂質(zhì)核（＞40%斑塊體積）和薄層纖維帽（＜65μm）構(gòu)成斑塊主體，斑塊周圍還有大量炎癥細(xì)胞浸潤，在纖維帽下有大量壞死崩解產(chǎn)物、斑點狀鈣化、膽固醇結(jié)晶及新生血管[4]。易損斑塊是在內(nèi)在因素（炎癥反應(yīng)、氧化修飾、細(xì)胞凋亡或壞死、新生血管增多及血流動力學(xué)及血管剪切力改變等）和外在因素（感染、吸煙、劇烈運動及情緒波動等）的共同作用下逐步形成和發(fā)展的[5]。易損斑塊通常為破裂斑塊，根據(jù)動脈粥樣硬化病變病理特征將破裂斑塊的前期病變定義為“薄帽粥樣斑塊（thin cap fibroatheroma，TCFA）”，是引發(fā)血栓形成的常見原因[6]。其實易損斑塊的表現(xiàn)形式多樣，除了斑塊破裂，還有斑塊侵蝕和鈣化結(jié)節(jié)。雖然2/3的急性事件是由TCFA破裂引起的，但其余的事件是由斑塊侵蝕引起的，極少數(shù)是由鈣化結(jié)節(jié)突出管腔所致[7]。與斑塊破裂相比，斑塊侵蝕通常表現(xiàn)出腔內(nèi)狹窄程度輕、少量鈣化、小范圍的新生血管和少量的炎癥細(xì)胞浸潤。這些特性使它們比TCFAs更難檢測，通常在影像學(xué)檢查中顯示陰性結(jié)果。有研究表明86%的動脈粥樣硬化斑塊破裂發(fā)生于非血流限制性管腔狹窄的病變[8]，這也表明了冠心病的發(fā)生與斑塊大小無明顯關(guān)系，而是與斑塊的生物學(xué)特性密切相關(guān)，提示易損斑塊的重要性。

2.他汀與易損斑塊

他汀類藥物是一類羥甲戊二酰輔酶A還原酶（HMG CoA）抑制劑，通過抑制HMG CoA的還原，阻斷膽固醇酯的合成，是一類強效降膽固醇藥物。他汀在心腦血管領(lǐng)域享有至高的地位，早在20世紀(jì)70年代被研發(fā)用于降低LDL-C。在1994年，經(jīng)過大量隨機，安慰劑對照的臨床試驗，首次表明他汀可以減少心血管事件的發(fā)生。2005年，發(fā)表的一項薈萃分析顯示，他汀在降脂的過程中，每減少1.014 mmol/L的LDL-C，5年內(nèi)的心血管事件發(fā)生率就會減少約20%[9]。多項研究[10-11]表明，他汀類藥物的強化降脂方案可減小冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積，起到阻斷冠心病患者冠狀動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展的作用。其潛在效益可能與他汀的多效性作用有關(guān)，如改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定易損斑塊、降低巨噬細(xì)胞活性和抑制增殖平滑肌細(xì)胞，以及在動物模型中已經(jīng)證明的抗炎作用。大量他汀的隨機對照試驗證實，對于部分患者，應(yīng)用他汀進(jìn)行一級預(yù)防和二級預(yù)防，能降低動脈粥樣硬化性心血管病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）事件。在英國，高強度阿托伐他汀的強化治療在二次預(yù)防冠心病（coronary artery heart disease，CHD）中被證明是有效的[12]，但過于強調(diào)大量他汀強化降脂，會起到適得其反的效果。在部分研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血LDL-C水平下降至1.95 mmol/L或者超過50%時，冠狀動脈動脈粥樣斑塊體積百分比變化的數(shù)值不再變小反而變大[13]，提示存在阻斷冠狀動脈動脈粥樣硬化病變進(jìn)展的切點。近年來，有研究顯示吡格列酮可以通過發(fā)揮抗炎作用起到減小斑塊面積，穩(wěn)定易損斑塊，降低斑塊破裂率的效果[14]，這意味著非他汀類藥物在治療動脈粥樣硬化領(lǐng)域有了新的突破。

3.冠狀動脈易損斑塊的檢測方法及他汀治療效果評價的方法

目前有多種可以檢測出冠狀動脈易損斑塊的影像學(xué)方法，利用影像技術(shù)對易損斑塊早期進(jìn)行預(yù)防性治療，并定期評估治療效果，及時調(diào)整用藥方案，會有助于避免遠(yuǎn)期急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發(fā)生，降低AMI和心臟猝死的發(fā)生率，阻止甚至逆轉(zhuǎn)冠心病的發(fā)展。目前臨床常用于診斷冠心病的影像學(xué)檢測手段是冠狀動脈造影（CAG）以及計算機斷層掃描血管造影術(shù)（CTA），但僅局限于觀察病變血管的狹窄程度及狹窄引起的血流動力學(xué)改變，而不能檢測出斑塊的性質(zhì)及組織學(xué)成分[15]，因此用于冠心病的危險分層缺乏準(zhǔn)確性。近年來，隨著冠心病的患病率及死亡率逐步上升，人們對易損斑塊的研究不斷深入，積極尋找出可以準(zhǔn)確檢測出易損斑塊的影像學(xué)方法是研究熱點。目前可以檢測出易損斑塊的方法主要分為有創(chuàng)性和無創(chuàng)性。

（1）血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）是第一個用于評估冠狀動脈斑塊形態(tài)學(xué)特征的技術(shù)，它在評估易損斑塊的危險分層及治療效果方面有突出的價值。IVUS具有良好的血管穿透性，可以定位于被覆于血管壁表面的斑塊，識別斑塊組織成分，如脂質(zhì)、纖維及點狀鈣化等，其敏感性可達(dá)80%～90%。有研究表明IVUS可以評估冠狀動脈臨界病變，且優(yōu)于冠狀動脈造影，兩者結(jié)合能夠?qū)颊吖跔顒用}臨界病變進(jìn)行危險分層，減小臨床不良事件的發(fā)生[16]。當(dāng)對同一患者連續(xù)使用IVUS時，可以顯示出在他汀治療下斑塊破裂的愈合情況[17]。多項大型研究通過IVUS對比分析常規(guī)劑量與高劑量他汀對易損斑塊的影響，證實強化他汀治療可以減小斑塊體積，阻止動脈粥樣硬化進(jìn)展[18-19]。但目前應(yīng)用IVUS評估TCFA的脂質(zhì)池大小及纖維帽厚度是有限的[20]。為了彌補在IVUS的空間分辨率不足等方面的缺點，在此基礎(chǔ)上研究出虛擬組織血管內(nèi)超聲（virtual histology intravascular ultrasound，VH-IVUS），它可以模擬斑塊的組織學(xué)成分，用不同的顏色對不同的斑塊成分進(jìn)行染色處理并且定量分析，其精確性可達(dá)79.7%～92.8%[21]。隨著對IVUS的更新改進(jìn)，其在未來評估易損斑塊危險分層及他汀治療效果有很大的潛力。

（2）光學(xué)相干斷層成像（optical CT，OCT）是一種高分辨率斷面成像模式，使用紅外光波對冠狀動脈壁組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像[22]，它的空間分辨率高于IVUS，而且特異性和敏感度均高于IVUS，在評估纖維厚度及脂質(zhì)核大小方面有顯著優(yōu)勢。有研究者應(yīng)用OCT檢查對接受他汀類藥物治療的急性心肌梗死患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)所有患者的纖維帽厚度在治療一段時間后均較前顯著改善（P＜0.01）[23]。Ye等[24]用OCT觀察不同劑量阿托伐他汀對冠狀動脈易損斑塊的療效，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物顯著增加TCFA纖維帽厚度，降低脂質(zhì)核心大小，且OCT檢查能準(zhǔn)確反映血LDL-C和CRP水平。但OCT成像的一個重要缺點是血管組織穿透能力有限，盡管部分研究中已經(jīng)證實了OCT對易損斑塊成像的可行性及用于評價他汀療效，但仍需要進(jìn)一步驗證其在臨床中的安全性和臨床意義。

（3）多排螺旋CT（multisliecs helieal CT，MSCT）是臨床中常用無創(chuàng)性檢測有心絞痛癥狀的患者及中低危CAD患者冠狀動脈狹窄程度的一線診斷方法，并且近年來發(fā)現(xiàn)，它除了可以觀察動脈管腔狹窄程度，還可以根據(jù)斑塊的性質(zhì)及特征來識別易損斑塊，為強化醫(yī)學(xué)治療提供指導(dǎo)。最近一項大型研究[25]結(jié)果表明，他汀類藥物與冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積進(jìn)展減慢、斑塊鈣化增加和高風(fēng)險斑塊特征減少有關(guān)，并且他汀類藥物不影響冠狀動脈病變狹窄嚴(yán)重程度百分比的進(jìn)展，但會誘導(dǎo)表型斑塊轉(zhuǎn)化。盡管對心絞痛患者的標(biāo)準(zhǔn)治療中，多排螺旋CT確實增加了顯著的診斷效益，并可能導(dǎo)致治療方案上的改變，從而提高患者的長期生存率。但目前其評估易損斑塊的準(zhǔn)確性、敏感性有限且低于有創(chuàng)性檢查。隨著技術(shù)的進(jìn)步，多排螺旋CT的空間分辨率、時間分辨率、對比度分辨率不斷提高，會更有利于對易損斑塊的診斷及治療評估。

（4）高分辨磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）的原理是利用高分辨率黑血自旋回波和基于快速自旋回波（fast spin echo，F(xiàn)SE）的MR序列進(jìn)行多對比成像[26]。MRI通過在不同序列（T1WI、T2WI、PDWI、3D-TOF）對血管壁清晰成像，可以用于區(qū)分斑塊內(nèi)纖維細(xì)胞、富脂和鈣化、出血區(qū)域，且斑塊內(nèi)結(jié)構(gòu)和成分與病理組織有高度一致性，在臨床應(yīng)用中有一定的價值。目前無創(chuàng)性MRI頸動脈脈斑塊成像技術(shù)較為成熟，在觀察頸動脈斑塊內(nèi)容物、血管重構(gòu)及血流動力學(xué)等方面有突出的優(yōu)勢，且其敏感性和特異性較高。有部分研究[27]證實，在MRI觀察下通過他汀類藥物調(diào)脂治療可以減輕斑塊負(fù)荷，增加斑塊的穩(wěn)定性，縮小脂核容積。目前MRI在冠狀動脈方面僅局限于用于體外和實驗動物研究，而人在體研究較為少見。最近AQUAMARINE研究[28]嘗試用非對比性T1加權(quán)磁共振成像技術(shù)通過斑塊-心肌信號強度比（PMR）定量評估高強度斑塊（可能代表不穩(wěn)定性斑塊），發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療可顯著降低高強度斑塊的PMR，表明其可以成為一種可重復(fù)定量評估斑塊組成的有用技術(shù)，提示將來MRI應(yīng)用于冠心病診斷有廣泛前景。與其他技術(shù)相比，MRI有幾個明顯的優(yōu)勢，包括無放射性、無腎毒性、高空間分辨率和高軟組織分辨率。然而，血管內(nèi)磁共振成像對易損斑塊的無創(chuàng)檢測還面臨著呼吸運動偽影、成像速度較慢等諸多障礙，仍需不斷地改進(jìn)。

（5）正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission CT，PET）是近10年來分子核醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展的代表性技術(shù)。PET可以反映細(xì)胞的代謝和功能從而對斑塊定性、定量。PET與示蹤劑結(jié)合成像是近年來研究趨勢。國內(nèi)研究以兔為研究對象，制備主動脈粥樣硬化模型，發(fā)現(xiàn)易損斑塊的SUVmean值高于穩(wěn)定斑塊，表明18F-FDG PET可以成為監(jiān)測動脈粥樣硬化進(jìn)展和檢測易損斑塊的成像方法[29]。國外Tahara等[30]的實驗中顯示，他汀減少了斑塊18F-FDG的吸收，證明PET具有評價他汀療效的潛力。最近在國外的一項前瞻性多中心研究[31]中，用18F-FDG-PET/CT觀察到他汀類藥物在顯示高危形態(tài)的非阻塞性冠狀動脈斑塊內(nèi)的抗炎作用要大得多，表明他汀類藥物可能通過另外機制不成比例地對動脈粥樣硬化疾病進(jìn)展期患者有利。目前血管PET顯像可以幫助我們進(jìn)一步了解斑塊生物學(xué)的各個方面，目前的證據(jù)支持PET將來可作為量化心血管風(fēng)險的一種新興臨床工具，以區(qū)分高風(fēng)險斑塊以及指導(dǎo)和監(jiān)測抗動脈粥樣硬化治療的反應(yīng)。

4.挑戰(zhàn)與展望

在過去的幾十年中，我們已經(jīng)在動脈粥樣硬化生物學(xué)的認(rèn)識方面取得了顯著的進(jìn)展，尤其是對容易引發(fā)急性栓塞事件的易損斑塊的認(rèn)識，為了確定易損斑塊的具體特征，我們還研究了多種不同的新成像方式。有創(chuàng)性檢查雖然更能精確地檢測出易損斑塊，但目前只適用于有明確臨床癥狀而需要行血管造影的患者，而不適用于無臨床癥狀的高危因素患者，且如果用于長期評價治療效果，會給患者帶來痛苦，依從性下降。目前無創(chuàng)檢查也能檢測出易損斑塊，并進(jìn)行危險分層，體現(xiàn)出其可重復(fù)性的優(yōu)勢。然而，這些技術(shù)大多仍在不斷完善，還需要大量的臨床試驗來驗證，所以未來還需要進(jìn)一步的研究來提高這些方法的敏感性和特異性，以便更準(zhǔn)確地預(yù)測高風(fēng)險斑塊背景下的不良事件。