抗腫瘤藥的心臟毒性

高曉麗 綜述，李妙齡 審校

（醫學電生理教育部重點實驗室；四川省心血管預防和治療協同創新中心；西南醫科大學心血管醫學研究所，四川瀘州 646000）

近年來，隨著多種抗腫瘤藥物的聯合應用，癌癥患者的生存期明顯延長，但所引發的心臟毒性反應也不容忽視，心臟毒性的發生率也隨生存時間延長而增加[1-3]。2002年《臨床腫瘤學雜志》把滿足下列任意一條癥狀判斷為有心肌毒性產生：①左心室射血分數（Left ventricular enjection fraction，LVEF）降低、具有室間隔運動明顯降低或整體功能明顯減弱等的心肌病。②出現充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）相關癥狀。③單一或同時出現心動過速、第三心音、奔馬律等CHF 相關癥狀。④伴隨CHF 的癥狀或體征的左心室射血分數降低至少5%至絕對值小于55%，或不伴有體征或癥狀的LVEF 降低至少10%至絕對值小于55%[4]?？鼓[瘤藥物誘發的心臟毒性包括左心室功能障礙、心律失常、冠狀動脈疾病、瓣膜病，這些疾病可進一步發展為心力衰竭?？烧T發心臟毒性的抗腫瘤藥物主要有蒽環類藥物、烷化劑、抗細胞微管劑、抗代謝類、單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑等[5-6]。

1 抗腫瘤藥物心臟毒性及機制

1.1 蒽環類藥物的臨床應用及抗腫瘤機制

蒽環類藥物包括阿霉素（doxorubicin）、表阿霉素、柔紅霉素、克拉霉素等，多用于治療淋巴瘤、肉瘤、乳腺癌和小兒白血病等[7]。其抗腫瘤作用強，療效確切，與分子靶向藥物聯合治療可取得較好的抗腫瘤效果，為臨床一線抗腫瘤藥物[8]。蒽環類藥物通過插入腫瘤細胞DNA，改變核酸的生物學特性，抑制DNA 多聚酶的活動，影響拓撲異構酶II(Top II)活性，調節細胞內的信號傳導，破壞穩態過程，導致腫瘤細胞凋亡和壞死，進而達到抗腫瘤的效果。其抗腫瘤效果雖好，但誘發的心臟毒性極大地限制其在臨床上的應用[9-10]。一項基于人群的乳腺癌研究表明，66～70歲的女性接受蒽環類抗腫瘤藥物治療（ANTH）并隨訪10 年以上的患者，CHF 發生率高于沒有接受ANTH 和其他化療的婦女[11]。Kilickap 等[12]也觀察到接受蒽環類藥物治療的患者中65%的患者發生了心率失常。小劑量使用蒽環類藥物即可產生不可逆轉的心肌毒性，長期使用會造成CHF和擴張型心肌病[13-15]。

1.2 蒽環類藥物誘發心臟毒性的分子機制

氧化應激被認為是蒽環類藥物誘發心肌毒性的經典機制。蒽環類藥物醌基團與氧分子、其他細胞電子供體之間發生電子交換[16]，產生氧自由基，損傷線粒體DNA及引起膜脂質過氧化，導致膜滲透性增加使得藥物在細胞內累積，阻止DNA 修復，損傷核DNA[17]。產生自由基途徑主要還包括藥物與鐵離子發生絡合進行氧化還原循環[18]?；钚匝踝杂苫盎钚缘部赏ㄟ^影響鈣離子通道引發心律失常[19-20]。其次，蒽環類藥物通過直接抑制TopIIβ，阻止DNA修復，損傷DNA可導致心肌細胞凋亡和壞死。TopII在DNA復制和重組過程中催化DNA 的斷裂和重連接，實現細胞增殖。阿霉素抑制TopII催化循環，產生抗腫瘤作用，但阿霉素同時抑制表達在心肌細胞上TopIIβ 的催化循環，損傷心肌細胞核DNA，抑制氧化酶基因轉錄，降低解耦聯蛋白Ⅱ、Ⅲ的表達，產生過量的ROS，損傷線粒體DNA，引起膜脂質過氧化。另一方面，TopIIβ 還抑制阿霉素導致的細胞損傷后P53信號保護通路的激活，加重心肌細胞的損傷，誘發心力衰竭發生[21-23]。也有學者提出自噬與阿霉素引起的擴張型心肌病有關，但究竟是阿霉素過度激活自噬損傷了正常細胞，誘導細胞凋亡相關蛋白，促進心肌細胞凋亡，還是阿霉素阻斷自噬使得損傷后未被吞噬的蛋白質及細胞器進一步損傷正常心肌細胞而引發心肌毒性依舊有所爭議。大多數學者支持前者[24-26]。除此之外，心肌細胞上神經調節蛋白-1（NRG-1）、ErbB（人類上皮因子受體）信號通路及下游信號通路的抑制也與阿霉素誘發的心肌毒性相關[27]。Vejpongsa P等[28]發現從心肌細胞中敲除TopIIβ 可以阻止在小鼠體內蒽環類藥物誘導心肌毒性的發展，提出TopIIβ 可以作為潛在生物標志物進行研究，以預測蒽環類藥物治療前后發生心臟損傷的風險。Fornaro A進行的單中心實驗證明蒽環類藥物引起的心肌?。ˋICM）與其他非缺血性心肌病發病率無明顯差異，這提示可以采用相同的方法來治療AICM[29]。

1.3 烷化劑

烷化劑主要包括環磷酰胺、異環磷酰胺、鉑類。這類藥物與帶負電荷的DNA位點結合，多為鳥嘌呤N7 和O6，腺嘌呤N1 和N3，和胞嘧啶N3位點，引起DNA鏈斷裂和交聯，改變腫瘤細胞結構和功能，抑制其增殖[30]。烷化劑的心肌毒性機制主要與毒性代謝物引起內皮細胞損傷和DNA堿基烷基化可損傷DNA 復制和轉錄過程等有關[31-32]。順鉑具有抗癌活性高，抗癌效果好等優點，但靶向性低，副作用大（腎毒性、神經毒性、骨髓抑制、心血管毒性）[33]，用聚乙二醇、聚天冬氨酸作載體能降低順鉑（CDDP）的毒性及抗癌活性，但靶向性提高不明顯。心臟毒性多表現為心動過緩、心功能障礙。其產生機制主要與細胞毒作用、氧化應激與炎癥有關[34]。

1.4 抗細胞微管劑

紫杉醇通過促進微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白的穩定，阻礙細胞有絲分裂等方式抑制腫瘤生長。廣泛用于食管癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌等腫瘤的治療。體內研究表明，大劑量紫杉烷類藥物可引起傳導異常，包括心動過緩，房室傳導阻滯，心搏停止。此外，在高劑量下毒性機制還涉及到抑制微管形成，激活NCS-1導致的Ca2+超載等[35]。

1.5 抗代謝類

FDA（美國食品和藥物管理局）于1962 年批準5-FU 用于治療實體瘤，包括乳房，頭部，頸部，胃腸系統，卵巢腫瘤和結腸直腸癌。5-FU（5-氟尿嘧啶）和5-fluoro-2’-deoxyurodine’（5-FdUrd）與葉酸聯用作為乳腺癌，胃癌和腸癌的標準治療方法[36-37]。新的前藥設計和合成以及與其他藥物聯用能改善藥物對癌細胞的選擇性，增強5-FU的吸收和代謝穩定性，增加抗癌活性并降低其毒性。如lapatinib 與capecitabine聯合應用被證明能更好延長總體生存率，提高無進展期存活率[38]。心臟毒性機制目前認為與抑制血管生成、內皮功能障礙、能量耗盡、產生ROS損傷線粒體DNA有關[39]。心臟毒性發生率相對較少，與劑量無關，但心臟毒性嚴重[40]。據估計，接受5-FU治療的患者中2%～10%會發生心血管并發癥，2%的患者可能發生心源性猝死，已知存在缺血性心臟病或先前發生過心肌梗死患者的風險更高[41]。

1.6 單克隆抗體

ErbB2（人類表皮生長因子受體2）胞外域具有類似配體激活狀態的固定構象，受體過度表達或突變可在配體缺乏下誘導二聚化形成，調控受體下級信號通路，其中包括激活RAS-MAPK 信號通路促進細胞增殖，抑制誘導細胞凋亡的mTOR（雷帕霉素靶蛋白）信號通路[42]。人源化酪氨酸激酶抑制劑單克隆抗體曲妥珠單抗結合ErbB2 胞外結構域的子域IV，抑制與配體無關的ErbB2信號傳導，阻斷受體激活，阻止細胞增殖并激活抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）而殺滅腫瘤細胞[43-44]。發揮靶向抗乳腺腫瘤細胞增殖作用，其對原發或轉移性HER2陽性的乳腺癌、胃癌患者均有較好的效果[45]。然而心臟毒性多在治療早期發生（平均7～8月），表現為無臨床癥狀的LVEF 降低，包括左心室功能障礙，CHF，心肌病及心肌缺血[46]。meta 分析了10 個隨機對照試驗，包括11 882名早期或晚期乳腺癌患者，接受曲妥珠單抗治療的患者LVEF減少和CHF發病率分別為7.5%和1.9%，曲妥珠單抗顯著增加LVEF減少的風險。目前研究發現的毒性機制主要涉及NRG-1，ErbB信號通路改變及氧自由基的增加損傷線粒體DNA，誘導細胞凋亡。最近的證據表明，NRG-1/ErbB2/ErbB4 信號通路可能有助于受損心肌細胞的恢復[47]。Shah RR[48]等通過測定曲妥珠單抗誘發心肌毒性的HER2陽性患者的基因組序列，發現毒性產生與染色體6q12有關，這為控制曲妥珠單抗誘導心肌毒性提供了新的思考方式。

1.7 小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

現共有24 種酪氨酸激酶抑制劑用于抗腫瘤治療。Cabozantinib已被證明會導致輕度至中度QTc延長，afetinib、dabrafenib、lenvatinib、trametinib、ponatinib被報道會導致心臟功能障礙的發生。Peter Hurley等[49]對354名接受TKI治療的患者作為處理組和354名未接受TKI治療的患者作為對照組（年齡、性別和癌癥診斷相匹配）進行回顧性隊列研究。TKI處理組1年內心血管事件的累積發生率及嚴重事件發生率明顯高于對照組。HLD、CHF、CAD或COPD的病史與心血管事件的風險增加有關。在臨床應用中，對于已有HLD、CHF、CAD、COPD 的患者應用TKIs 藥物應謹慎，認真評估藥物誘發心血管毒性的危險因素。Yang Y 等[51]報導了一例經vandetanib治療后腫瘤標志物明顯降低的轉移性甲狀腺髓樣癌患者一年后死于心力衰竭，進行活檢發現心肌內膜下區和心肌乳頭肌中的心肌細胞肥大和心肌細胞明顯變性。這些病理變化與TKI 治療大鼠觀察到的相似，提示vandetinib明確具有心肌毒性。

這類藥物誘發的心臟毒性主要表現為心律失常和心力衰竭。誘導QT延長的機制與抑制hERG通道使心室動作電位持續時間延長有關，而心動過速和緩慢型心律失常的機制還不清楚[44]。心肌損傷機制與抑制血管生成、內皮功能障礙、能量耗竭相關[20]。sunitinib 導致心臟毒性的機制與抑制VEGFR（血管內皮生長因子受體）、PDGFR（血小板衍生生長因子受體），SCFR（干細胞生長因子受體），周細胞損傷，內皮素系統激活，AMPK信號通路抑制及線粒體膜電位改變等有關，沙利度胺可通過保護周細胞減少心肌損害[50]。Suvi·M等[52]發現甲磺酸伊馬替尼（IM）治療后心肌祖細胞減少，對大鼠心臟進行解剖顯示其毒性具有劑量依賴性，在沒有明顯心肌纖維化的情況下即降低血液動力學性能，發生限制性心肌重塑，這為研究心臟毒性機制拓寬了新的方向。

2 心臟毒性監測

2.1 心電圖監測

急性心臟毒性反應在心電圖上可表現為心律失常，QTc間期延長、ST-T 段改變、T 波異常等非特異性改變，監測早期心臟毒性時特異性及靈敏性較差[53]。

2.2 生物標志物

肌鈣蛋白是心肌特異性結構蛋白，參與鈣介導的肌動蛋白和肌球蛋白的相互作用。由于肌鈣蛋白檢測細微的心肌壞死具有敏感性和特異性，成為監測心臟功能障礙的金標準。肌鈣蛋白早期檢測結果對大劑量化療藥物引起的心臟毒性具有較好的危險因素提示性[54]。最近研究表明，對使用阿霉素或曲妥珠單抗可能誘發心臟毒性的乳腺癌患者，多次采樣檢測肌鈣蛋白和C反應蛋白有助于在LVEF減少之前發現心肌毒性。

2.3 超聲心動圖

具無創、經濟、普及性高等特點，測量LVEF 廣泛應用于評估和監測抗腫瘤藥物的心臟毒性，但不能發現早期病變，錯過預防心臟損傷的最佳時期。而超聲心動圖檢測左心室舒張功能指標較LVEF 在早期發現心臟毒性有更好的敏感性。超聲心動圖STE（斑點追蹤技術）可以顯示心肌收縮時具體部位的變形和計算變形速度，發現早期隱匿性變化。汪羚利等[55]研究發現STE 運動參數中徑向應變的變化與心肌病變和血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平具有顯著的相關性，表明徑向應變參數可以準確評價心臟毒性嚴重程度。中國超聲醫學工程學會超聲心動圖學會理事張梅提出同時測量肌鈣蛋白和應變參數在未來可能成為與腫瘤治療相關的心臟毒性的預測指標[56]。TVI（組織速度多普勒成像）衍生的參數被證實不受血液動力學變量的影響，并且對收縮和舒張功能可提供更精確和可重復的分析。在DOX介導的心臟功能障礙的動物模型中，Neilan 等[57]人證明TVI 衍生參數的早期變化預示著心功能不全的晚期發展和死亡率的增加[58]。

2.4 磁共振

心臟磁共振（CMR）為評估左心室容積和功能的金標準，還可評估心肌應變、早期微觀結構和微血管變化及心包疾病，可重復性高，全面評估以檢測CTRCD（癌癥治療相關的心臟功能障礙）。與超聲心動圖相比還可檢測CTRCD相關的炎癥、水腫、心肌纖維化、心包疾病，CMR 可作為測量EF時超聲心動圖的一種補充方式[59]。

3 心臟毒性的預防

3.1 心臟毒性預防

預防心臟毒性可從藥物因素著手，包括初始和累積劑量監測、給藥時間控制、給藥途徑最優化、藥物聯合治療，研制靶向性更強的抗腫瘤藥物，合理有效應用心臟保護藥物。進行抗腫瘤治療前，應考慮年齡、性別、癌癥類型、基線肝腎功能、基線心功能和家族史。Clark RA等[60]人設計心血管疾病和心臟毒性評估問卷用于量化治療前乳腺癌患者的潛在風險因素，在乳腺癌患者問卷調查中發現參與者心血管疾病的危險因素包括糖尿病2.8%，高血壓19.8%，高膽固醇血癥11%，飲酒75%，超重61%。在使用心臟毒性藥物治療之前，應早期用心電圖和超聲心動圖監測心臟結構和功能變化。存在任何結構性心臟病、先前冠狀動脈疾病或傳導異常都應在開始治療之前與心臟科醫生討論制定詳細治療計劃。

3.2 右丙亞胺（Dexrazoxane）

在預防或減少心臟毒性方面I 類藥物推薦是右丙亞胺，它能有效預防蒽環類藥物的心臟毒性。Dexrazoxane（DZR）具有顯著的心臟保護作用，心臟保護機制主要涉及與游離鐵離子螯合，并從Fe3+蒽環類螯合物中奪取鐵離子，抑制蒽環類藥物誘導產生自由基這一過程，達到減輕蒽環類藥物的心臟毒性的目的[61]。DZR可通過抑制TOPII而減少DOX誘發的心臟毒性，還可通過減少活性氧的形成和降低導致心肌肥大的基因的表達來預防心臟損傷[62]。Zhang S 等[63]研究發現DZR可明顯改善蒽環類藥物聯合曲妥珠單抗治療誘發的心肌細胞凋亡，其保護機制可能與上調鈣蛋白酶-2表達有關。

3.3 脂質體

脂質體作為藥物載體具有靶向治療、延長藥效、降低毒性、提高療效、降低耐藥性等優點。RoccA 等[64]人進行一期臨床實驗證明聚乙二醇化脂質體多柔比星和拉帕替尼（lapatinib）的聯合用藥在預處理的HER2陽性晚期乳腺癌患者中具有更高的安全性。聯合光化學療法，ZhangY等[65]人制備靶向和PH 敏感抗癌藥物多霉素前藥的納米微粒，體內實驗證明這種方式抗癌性更強，心血管安全性更高。

4 總結與展望

抗腫瘤靶向藥物的研究與普通化療藥物相比，引發的心臟不良反應相對較少，提高了癌癥患者的生存率及生存質量。小分子酪氨酸激酶抑制劑是多種靶向抗癌藥物的研究方向，酪氨酸激酶調節活細胞信號傳導，其誘發的心臟毒性應引起臨床醫生及研究人員的重視。在治療開始前，即應評估患者心血管疾病風險，早期糾正可能誘發心臟毒性的危險因素。在治療過程中，對所有患者持續監測心臟功能，對已發生心臟毒性的患者應用保護性藥物，降低心臟不良反應對患者生存的影響。早期發現心臟毒性采取合適的措施尤為重要，目前超聲心動圖和心肌肌鈣蛋白的監測具有提示意義，其他新的心肌損傷標志物也正在研究之中。分子靶向治療相關心血管毒性發生率、發生機制及風險預測、評估和防治都有待我們進一步深入研究。通過了解抗腫瘤藥物的心臟毒性機制，對心肌細胞功能及活性的早期檢測，我們期望無癥狀期的心臟毒性能在早期被發現，并及時預防心臟毒性的發生。