單用重組人生長激素與聯合使用促性腺激素釋放激素類似物治療青春期特發性矮身材女童的療效對比

段明明 李志紅 段婷婷 苑曉超 羅加凱 尹飛

【摘要】目的：比較單用重組人生長激素（rhGH）與聯合促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療青春期特發性矮身材（ISS）女童的療效。方法：ISS女童40例，20例單獨使用rhGH治療，20例使用rhGH聯合GnRHa治療。觀察治療1年后兩組患兒的身高、骨齡（BA）、身高標準差分值（HtSDS）。結果：1.單用rhGH或聯合使用GnRHa治療ISS患兒1年后，兩組患兒身高較治療前均明顯增加（P<0.05），但是組間比較無統計學意義（P>0.05）。2. 聯合用藥在改善青春期ISS女童的身高同時，能有效的延緩骨骺閉合。結論：單用rhGH或聯合使用GnRHa均能有效改善青春期ISS女童的身高，長期治療聯用組身高收益可能大于單用組。

【關鍵詞】特發性矮小;重組人生長激素;促性腺激素釋放激素類似物

【中圖分類號】R365【文獻標識碼】B【文章編號】2095-6851（2019）01-041-01

特發性矮身材（idiopathic short stature， ISS）一般是指個體身高低于同齡、同性別、同種族兒童身高的平均值2個標準差以上（-2SD）或低于第3百分位數（-1.88SD），無全身性、內分泌性、營養性疾病或染色體異常，且生長激素（GH）水平正常的狀況[1]。本研究回顧性分析青春期ISS女童患兒不同治療方案之間的療效對比，現報告如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?收集2014年12月至2017年12月期間，就診于保定市第一中心醫院內分泌科并確診為ISS的青春期女童患兒，按使用rhGH治療和rhGH聯合GnRHa治療，將患兒分為2組。單用組采用rhGH治療，平均年齡（9.86±0.59）歲，聯合用藥組采用rhGH聯合GnRHa治療，平均年齡為（9.93±0.63）歲。兩組對比無顯著差異，具有可比性（見表1）。

1.2?治療方法

1.2.1?單用組應用rhGH（金磊賽增，水劑，30IU/10mg/3ml/支，長春金賽藥業股份有限公司提供）0.16-0.18U/kg*d，于晚睡前半小時皮下注射，治療后1月監測甲功，發現伴亞臨床甲狀腺功能減退患兒給予左甲狀腺素納片替代治療，保持甲功正常，無其它治療藥物。聯合用藥組，應用rhGH（金磊賽增，水劑，30IU/10mg/3ml/支，長春金賽藥業股份有限公司提供）0.15-0.20U/kg*d，于晚睡前半小時皮下注射，GnRHa（醋酸亮丙瑞林）80-100ug/kg，每28d皮下注射一次。

1.2.2?觀察指標?觀察治療前及治療后兩組患兒的身高、骨齡、HtSDS的變化。身高參照標準：參照2009年首都兒科研究所生長發育室根據2005年九省/市兒童體格發育調查數據研究制定的中國2-18歲兒童身高、體重百分位和標準差單位（Z分值）數值及曲線圖。

骨齡的測定按照Greulich-Pyle法測定骨齡。

按實際年齡的HtSDS表示為HtSDSca，按骨齡的HtSDS表示為HtSDSba。

1.3?統計學處理?數據使用Excel2007進行整理，采用SPSS22.0軟件進行統計分析，計量資料均采用x±s表示。兩組計量資料比較服從正態分布的使用T檢驗，不服從正態分布的使用Wilcoxon符號秩和檢驗，治療前后比較變化量服從正態分布的采用配對T檢驗，不服從正態分布的采用秩檢驗。以p<0.05判定為有統計學意義。

2?結果

2.1?單用rhGH 與聯合使用GnRHa治療青春期特發性矮身材女童1年后，兩組患兒的身高均較治療前有明顯的增加（P<0.05），但兩組間比較沒有統計學差異。

2.2?聯合用藥在改善青春期ISS女童的身高同時，能有效的延緩骨骺閉合。

3?討論

自2003年美國FDA批準重組人生長激素用于治療ISS后，已有較多文獻報道rhGH治療能提高 ISS 患兒的生長速率（growth velocity， GV）及終身高（final height， FH）[2-6]，特發性矮小患兒進入青春期后，由于下丘腦-垂體-性腺軸的啟動，骨齡加速成長，單用重組人生長激素治療往往達不到滿意的治療效果。促性腺激素釋放激素類似物是治療中樞性性早熟的藥物，其應用于臨床已達20余年，國內目前選擇的緩釋劑型有曲普瑞林（Triptorelin）和醋酸亮丙瑞林。促性腺激素釋放激素類似物能有效抑制LH的分泌，使性激素合成與分泌降低至青春期前水平，性腺發育停止，由此推遲骨骺閉合，延長骨骼生長期從而達到改善中樞性性早熟患兒成年身高的目的。特發性矮小患兒，進入青春期后骨骼生長速度加快，如不能推遲骨骺閉合，其成年身高難以達到預期值。據杜俊君[7]關于促性腺激素釋放激素類似物聯合人重組生長激素治療青春期特發性矮小女童的研究顯示，促性腺激素釋放激素類似物聯合重組人生長激素用藥1年后與對照組相比用藥組的身高得到明顯的提升，延緩了骨骺的閉合。另有國外一項研究顯示，促性腺激素釋放激素類似物聯合重組人生長激素聯合用藥3年，特發性矮身材患兒終身高增加了5cm，療效得到了肯定，但是治療費用比較昂貴[8]。

本研究結果表明，經過治療后單打組的平均骨齡為10.34±0.62，雙打組的平均骨齡為9.93±0.57，比較顯示雙打組治療后的骨齡小于單打組，差異經比較有統計學意義（t=2.176，p=0.036）;治療后單打組的平均身高為132.89±5.94，雙打組的平均身高為132.09±4.26，比較顯示治療后兩組的身高差異無統計學意義（t=0.489，p=0.628）。

詳見表2。兩組治療后的HtSDSca與治療前比較均得到提高，差異均有統計學意義（p<0.05）。治療后單打組的平均HtSDSb為-1.49±0.50，雙打組的平均HtSDSb為-1.20±0.37，比較顯示雙打組治療后的HtSDSba絕對值小于單打組，差異有統計學意義（t=2.071，p=0.045）;兩組治療后的HtSDSba與治療前比較均得到提高，差異均有統計學意義（p<0.05）。詳見表3。

提示單用rhGH或聯合使用GnRHa均能有效改善青春期ISS女童的身高，因GnRHan能有效延緩骨骺的閉合，從長遠來看，聯合用藥組女童患兒的身高收益可能會高于單用組。

參考文獻：

[1]?顏純，王慕逖.小兒內分泌學[M].北京：人民衛生出版社，2006：91-132.

[2]?胡華燕，楊培，謝薇等.重組人生長激素治療特發性矮小患兒的療效[J].實用兒科臨床雜志，2011，26（20）：1597-1598.

[3]?王昭睿，郝萌萌.重組人生長激素治療兒童特發性矮小39例分析[J].中國兒童保健雜志，2017，25（4）：423-424.

[4]?李世芹.重組人生長激素治療特發性小患兒12個月療效觀察[J].中西醫結合心血管病電子雜志，2017，5（35）：31，33.

[5]?張樂.重組人生長激素治療矮小癥的有效性評價[J].臨床醫學研究與實踐，2017，2（15）：90-91.

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[7]?杜俊君，趙凱，阮莉莉等.促性腺激素釋放素類似物聯合人重組生長激素治療青春期特發性矮小女童[J].中外醫療，2009，28（33）：68-69.

[8]?Toumba M， Kokotsis V， Savva SC， et al. Expensive therapies in children： benefit versus cost of combined treatment of recombinant human growth hormone and gonadotropin-releasing hormone analogue in girls with poor height potential[J]. J Pediatr Endocrinol Metab， 2014，27（3-4）：311-316.