2例新生兒楓糖尿病病例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馬 娟，唐仕芳

(1.重慶北部寬仁醫(yī)院兒科 401121;2.陸軍特色醫(yī)學(xué)中心兒科，重慶 400042)

楓糖尿病是一種較為罕見的支鏈氨基酸代謝病，為常染色體隱性遺傳病，以喂養(yǎng)困難、反應(yīng)差、肌張力高和代謝性酸中毒、驚厥，甚至昏迷及伴異常氣味為常見臨床表現(xiàn)。早期診斷及治療可有效減少患兒神經(jīng)損害等后遺癥，最大限度地改善患兒預(yù)后，達(dá)到精準(zhǔn)治療目標(biāo)。

1 臨床資料

病例1:男，7 d，以“呼吸急促、進(jìn)奶差5 d,反復(fù)呼吸暫停1 d”于2015年7月收入陸軍特色醫(yī)學(xué)中心兒科NICU。系第2胎第2產(chǎn)，孕39+5周，因“疤痕子宮”剖宮產(chǎn)出生，出生體質(zhì)量3.1 kg，Apgar評分為10分。出生后2 h開始喂奶，混合喂養(yǎng)，以奶粉為主，逐漸增加奶量，每3小時1次，每次20 mL,入院前5 d患兒無明顯誘因出現(xiàn)呼吸急促、進(jìn)奶量差，呼吸68次/分鐘，表現(xiàn)為吸吮無力、奶量較前明顯減少伴吐嗆，每次5～10 mL，每3小時1次，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“新生兒肺炎”，給予對癥治療后呼吸急促緩解，呼吸54次/分鐘，吸吮較治療前有力，奶量較治療前增加，每次可進(jìn)奶約20 mL，1 d前患兒反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停、面色發(fā)紺，無驚厥及抽搐，立即刺激后自主呼吸可恢復(fù)，但反復(fù)多次出現(xiàn)類似表現(xiàn)，無低血糖、低血壓，遂就診于陸軍特色醫(yī)學(xué)中心。入院查體:心率140次/分，呼吸65次/分，體溫36.8 ℃，血壓68/52 mm Hg，體質(zhì)量3.0 kg，反應(yīng)及哭聲欠佳，足月兒貌，口周無發(fā)紺，皮膚中度黃染，前囟平軟，四肢肌張力稍高，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯異常，心臟、腹部查體無陽性體征，陰莖短小，陰囊內(nèi)未捫及睪丸。入院輔助檢查:胸部X線片提示新生兒肺炎；血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)12×109/L、血紅蛋白(Hb)130 g/L、血小板(PLT)160×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)25 μg/mL；肌酸激酶同工酶(CK-MB)120 U/L，肌酸激酶(CK)288 U/L;pH 7.30，二氧化碳分壓(PCO2)30 mm Hg,氧分壓(PO2)78 mm Hg,堿剩余(BE)為-6 mmol/L，乳酸(Lac)1.2 mmol/L；振幅整合腦電圖提示:右側(cè)頂區(qū)見尖波及棘波；床旁頭顱彩超提示腦回聲增強(qiáng)，透明隔腔未閉；心臟彩超提示卵圓孔未閉(2.3 mm)；腹部彩超未見異常；泌尿系彩超提示雙側(cè)睪丸下降不全、左側(cè)睪丸鞘膜積液、膀胱后方左側(cè)梭形無回聲結(jié)構(gòu)，陰莖形態(tài)異常；肝腎功生化、凝血功能等檢查無明顯異常。入院診斷:新生兒肺炎，新生兒心肌損害，呼吸暫停，尿道下裂，睪丸鞘膜積液。入院后即給予“枸櫞酸咖啡因”興奮呼吸、抗感染、營養(yǎng)心腦細(xì)胞、補(bǔ)液等支持治療，患兒呼吸急促較入院前好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)呼吸暫停，反應(yīng)及哭聲較前好轉(zhuǎn)，奶量及吸吮力無好轉(zhuǎn)。進(jìn)一步完善腹部彩超提示盆腔左側(cè)橢圓形異常信號，考慮囊腫可能性大；血染色體檢查未見異常；血氨基酸和酰基肉堿串聯(lián)質(zhì)譜分析(重慶金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所)提示亮氨酸(LEU+ILE)和纈氨酸(VAL)明顯增高；尿有機(jī)酸分析(重慶金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所)提示支鏈氨基酸及支鏈α-酮酸增高，確診為楓糖尿病；頭顱MRI提示雙側(cè)大腦半球中央前后回、放射冠、半卵圓中心及小腦白質(zhì)區(qū)域信號異常，T1W1以上區(qū)域正常高信號消失，T2W1呈高信號，DWI如上區(qū)域呈明顯高信號。確診后家屬要求終止治療，辦理出院；出院診斷:新生兒楓糖尿病，新生兒肺炎，新生兒心肌損害，呼吸暫停，尿道下裂，睪丸鞘膜積液，新生兒腦病；出院時患兒一般情況可，每次可進(jìn)奶20～30 mL，無驚厥及抽搐等表現(xiàn)，電話隨訪得知患兒出院回家后3 d死亡。

病例2:男，15 d，以“少吃、少哭及少動2 d，抽搐1次”于2017年3月收入陸軍特色醫(yī)學(xué)中心兒科NICU。系第2胎第1產(chǎn)，孕40+1周，順產(chǎn)出生，出生體質(zhì)量3.8 kg，Apgar評分為10分。家長訴患兒出生后奶量可，2 d前患兒無明顯誘因出現(xiàn)少吃、少哭及少動，奶量較前明顯減少，每次20～30 mL，伴吐嗆，入院當(dāng)天患兒突然出現(xiàn)面色發(fā)紺，四肢抽動，持續(xù)時間約5 min后面色恢復(fù)紅潤，停止抽動，遂就診于陸軍特色醫(yī)學(xué)中心。入院查體:心率130次/分，呼吸55次/分，體溫36.5 ℃，血壓63/50 mm Hg，體質(zhì)量3.3 kg，反應(yīng)及哭聲差，足月兒貌，面色蒼白，皮膚無明顯黃染，頭顱頂部可捫及約3 cm×3 cm大小包塊，有波動感，前囟飽滿，張力不高，頸稍抵抗，四肢肌張力高，心臟、肺部及腹部查體無陽性體征。入院輔助檢查:WBC 3.8×109/L、Hb 138 g/L、PLT 223×109/L、CRP 24 μg/mL、CK-MB 210 U/L、CK 531 U/L、pH 7.28、PCO238 mm Hg、PO283 mm Hg、BE -8 mmol/L、Lac 0.2 mmol/L；振幅整合腦電圖提示異常睡眠腦電圖；床旁頭顱彩超提示腦室周圍白質(zhì)回聲增強(qiáng)；肝腎功生化、血常規(guī)、凝血功能及血培養(yǎng)等檢查無明顯異常；入院診斷:代謝性酸中毒，疑似新生兒敗血癥、顱內(nèi)感染，入院后給予抗感染、糾酸、鎮(zhèn)靜、降顱壓、止痙及營養(yǎng)支持治療，患兒未再出現(xiàn)抽搐，感染基本控制，但患兒肌張力仍高，喂養(yǎng)不耐受，血氨基酸和酰基肉堿串聯(lián)質(zhì)譜分析(重慶金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所)提示亮氨酸(LEU+ILE)和纈氨酸(VAL)明顯增高，尿有機(jī)酸分析(重慶金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所)提示支鏈氨基酸及支鏈α-酮酸增高，診斷為楓糖尿病；建議家長行相關(guān)基因檢查及完善頭顱MRI(DWI)，但家長拒絕以上檢查，治療上抗驚厥，給予口服維生素B1，低支鏈氨基酸奶粉喂養(yǎng)等支持治療15 d后，患兒病情好轉(zhuǎn)出院，出院時患兒一般情況可，肌張力可，無驚厥及抽搐表現(xiàn)，反應(yīng)及哭聲可，每次可進(jìn)食80～100 mL特殊配方奶粉；隨訪2年，患兒一般情況及生長發(fā)育可，隨訪血支鏈氨基酸水平基本正常，頭顱MRI及腦電圖檢查未見明顯異常。

2 討 論

楓糖尿病是由細(xì)胞線粒體基質(zhì)內(nèi)支鏈α酮酸脫氫酶多酶復(fù)合體功能缺陷引起的常染色體隱性遺傳病，是一種較為罕見的氨基酸代謝病，該病在全世界新生兒中的發(fā)病率極低，約為1/185 000[1-2]，國內(nèi)報(bào)道甚少。其得名是因患兒尿中排出帶有楓糖漿的香甜氣味的α-酮-β-甲基戊酸。楓糖尿病的發(fā)病機(jī)制是支鏈氨基酸由線粒體中的支鏈α酮酸脫氫酶催化脫羧形成，此酶是由脫羧酶、二氫硫辛酰胺基轉(zhuǎn)移酶和二氫硫辛酰胺基脫氫酶等組成的復(fù)合酶系統(tǒng)，其任一基因的突變則引起酶復(fù)合體功能損害，導(dǎo)致亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸3種氨基酸的酮酸衍生物氧化脫羧作用受阻而引起的嚴(yán)重全身代謝異常[3]。楓糖尿病是大量分支氨基酸及其酮酸衍生物在體內(nèi)的積聚，對大腦有毒性作用，損害患兒神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腦白質(zhì)發(fā)生海綿狀變化和髓質(zhì)形成障礙。國外病例報(bào)道中提示因嚴(yán)重代謝紊亂死亡患兒常伴嚴(yán)重腦水腫，楓糖尿病患兒腦損害有較為典型的MRI表現(xiàn)，尤其DWI成像對急性腦水腫有高度敏感性[4-5]。楓糖尿病臨床表現(xiàn)分為5型。(1)典型型:發(fā)病率最高，約占75%，也是最嚴(yán)重的一型，其特點(diǎn)為出生后24 h內(nèi)無明顯異常，1周左右逐漸出現(xiàn)酮癥酸中毒表現(xiàn)，即代謝性酸中毒、嗜睡、喂養(yǎng)困難及神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)(如驚厥、肌張力高、角弓反張和昏迷)，病情變化快，如未得到早期診斷和治療，患兒大多于數(shù)周、數(shù)月內(nèi)死亡，即使少數(shù)但成活患兒會伴隨智力低下和神經(jīng)系統(tǒng)等后遺癥。(2)中間型:α酮酸脫氫酶介于正常的3%～30%，其表現(xiàn)為驚厥、智力低下和神經(jīng)損害。(3)間歇型:臨床上該型患兒體格和智力發(fā)育正常，多因手術(shù)、感染或者攝入高蛋白飲食誘發(fā)出現(xiàn)嗜睡、共濟(jì)失調(diào)，甚至昏迷，其臨床上較為常見。(4)維生素B1有效型:臨床表現(xiàn)類似于中間型，較罕見。(5)二氫硫辛酰胺脫氫酶缺乏型:臨床上常伴乳酸中毒，余臨床表現(xiàn)類似于中間型，較罕見[1,6-7]。

病例1患兒出生后2 d內(nèi)一般情況可，2 d后逐漸出現(xiàn)進(jìn)奶差、呼吸暫停，肌張力高，未積極治療下于2周死亡，考慮為典型型。病例2患兒入院后經(jīng)積極檢查后早期明確診斷，口服維生素B1，低支鏈氨基酸奶粉喂養(yǎng)等支持治療15 d，患兒病情好轉(zhuǎn)出院，隨訪2年，家長訴患兒一般情況可，生長發(fā)育及智力無明顯異常，考慮間歇型，需進(jìn)一步對楓糖尿病相關(guān)基因進(jìn)行DNA測序分析后明確診斷，如果確診后盡早以不含或者含少量支鏈氨基酸的食物和配方奶喂養(yǎng)，需堅(jiān)持終身治療，其治療目的是有效限制支鏈氨基酸的攝入，維持其正常濃度的血支鏈氨基酸，從而不導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷及智力低下等后遺癥。2例新生兒楓糖尿病診療過程均未行基因?qū)W相關(guān)檢查。基因療法是未來有效治療楓糖尿病等方向，當(dāng)然也是目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的終極目標(biāo)，該方法是通過DNA復(fù)制而定點(diǎn)取代其突變基因，從而恢復(fù)該患兒BCKD蛋白質(zhì)功能，可以有效地分解多余的氨基酸，最終達(dá)到治愈的目的。所以，在以后的臨床工作中，應(yīng)提高家長的診療意識和基因?qū)W檢查率，達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的目的，減少患兒神經(jīng)損害等后遺癥，最大限度地改善患兒預(yù)后[8-9]。

對于楓糖尿病的治療中，關(guān)鍵在于清除毒性代謝產(chǎn)物，當(dāng)然長期飲食治療也是要點(diǎn)。治療中只有提供足夠的營養(yǎng)物質(zhì)才能達(dá)到合成代謝并且抑制分解代謝。其有效方法是給予高熱量的無支鏈氨基酸奶粉喂養(yǎng)，靜脈給予葡萄糖+胰島素提高能量，避免全靜脈營養(yǎng)內(nèi)加入支鏈氨基酸。長期飲食治療的原則是長期高能量低支鏈氨基酸飲食及定期監(jiān)測血液支鏈氨基酸水平，且注意在長期服用特殊奶粉同時注意監(jiān)測微量元素，給予有效積極補(bǔ)充。迄今為止，本病仍無有效的特異性治療方法，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損程度取決于治療是否及時，早期診斷尤為重要。