衰弱和睡眠障礙相關性的研究進展*

樊少儀，徐福平，裴 中，王 琛，彭潤芯 綜述，楊志敏△審校

(1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣州 510405；2.廣東省中醫院治未病中心，廣州 510120； 3.中山大學附屬第一醫院神經科，廣州 510080)

全球人口老齡化現象日趨嚴峻，老年人身心疾病高發，常會出現各種不適癥狀，這些癥狀并非歸于單一原因，而是多種因素疊加所致，現代老年病學稱其為老年綜合征。衰弱是一種常見的老年綜合征，研究顯示老年人的衰弱狀態會增加其發生跌倒、住院、致殘甚至死亡等風險[1]。此外，衰弱也是許多慢性疾病的重要危險因素[2]；衰弱與諸多慢性疾病相輔相成、互相促進，共同構成一個惡性循環。因此，早期發現衰弱的表現極其危險因素，從而積極有效地控制危險因素，防治老年衰弱，降低不良事件發生率，提高老年人生活質量，是當代老年醫學領域亟待解決的問題，衰弱相關研究也成為國際老年醫學的熱點研究。

衰弱與睡眠障礙互為影響，互相促進，形成正反饋，導致病態惡性循環，進而嚴重損傷老年人生理和心理健康。老年人衰弱的主要危險因素有吸煙、飲酒、睡眠障礙等[3]，其中以睡眠障礙為顯著，其會嚴重影響老年人疾病的治療和康復。另一方面，老年人作為特殊群體，晝夜節律和睡眠-覺醒調節系統逐漸退化，睡眠神經生理機制及結構時刻發生變化，并且老年人常伴發多種疾病、心理脆弱、軀體不適和精神壓力，使越來越多的老年人出現睡眠障礙。睡眠障礙進而導致疲勞、步態不穩、活動減少等，是衰弱的重要影響因素[4-5]。本文旨在闡述老年人衰弱與睡眠障礙二者之間的相互作用及其機制，指導臨床工作進行針對有效的干預，從而減少老年人衰弱和睡眠障礙的發生、發展。

1 衰弱與睡眠障礙相關概述

1.1衰弱相關概述 衰弱是指老年人生理機能下降和多種器官系統代償能力失調，導致身體抗應激能力減退和易損性增加的一種老年綜合征，在世界范圍內衰弱發生率呈逐年遞增趨勢。衰弱的評估工具繁多，Fried衰弱表型是目前使用最廣泛的衰弱評估工具，其將衰弱視為多種器官系統功能衰退累積導致的一種病理綜合征，包括是否存在體質量下降、握力降低、行走速度下降、軀體活動減少和自訴疲勞乏力5項指標，符合以上3項及以上即診斷為衰弱。多個流行病學研究證實，衰弱表型評估可以預測老年人臨床不良事件，包括死亡率。盡管衰弱表型模型被廣泛用于各個研究當中，但有研究者指出，衰弱表型評估過于簡單，并建議設計一個新的評估模型，問卷內容包括軀體健康、認知能力、心理健康、社會行為健康等內容[6]；基于此理念，有學者提出的缺陷積累衰弱指數模型(frailty index，FI)，根據老年人所患疾病、軀體及認知功能受損程度、心理危險因素及是否存在其他老年綜合征進行綜合評價，累積性指標更能真實反映人體健康[7]。研究顯示，FI的臨界點為0.67，當老年人FI值超過0.67后提示患者機體處于崩潰邊緣，有嚴重健康缺陷，預后不良[7-8]。此外，衰弱評估工具還可以依據適用人群的不同進行分類:僅適用于社區群體、僅適用于住院群體及二者均適用。

由于使用不同概念模型下的衰弱測評工具不同，所報道的衰弱的患病率差異很大。研究報道，社區老年人的衰弱發生率為4.0%～59.1%[9-10]，且衰弱的患病率隨著年齡的增長而不斷升高。

1.2睡眠障礙 睡眠障礙也是老年醫學領域重要的研究方向。睡眠障礙的表現形式具有多樣性，包括睡眠時間減少、入睡困難、早醒或日間困倦等。國內外研究表明，社區老年人睡眠障礙的發生率為35%～65%[11]，并隨著年齡的增長出現睡眠問題越來越嚴重的現象，高齡、女性、獨居、低學歷、低收入、多重用藥、慢性病(高血壓、糖尿病、心血管疾病、失眠、關節炎等)、不良生活習慣( 吸煙、飲酒、低社交等)及焦慮、抑郁的心理狀態都是老年人睡眠障礙的危險因素[12-13]。

睡眠障礙會對老年人的身心健康造成諸多危害，研究顯示多種睡眠不良問題，如失眠、低效率睡眠和夜間覺醒等是老年人發生心腦血管疾患、軀體功能障礙和精神功能障礙的高危因素[14-15]，其中整體睡眠效率低于80%、夜間總體覺醒時間超過90 min、睡眠時出現缺氧均能顯著干擾老年人軀體功能健康[16]。老年人睡眠障礙通常起源于多種病因，包括原發性睡眠障礙，如阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、睡眠周期性肢體運動(PLMS)和不安腿綜合征(RLS)等，也包括繼發于其他基礎疾病、藥物不良反應或社會心理因素。慢性睡眠障礙會增加白天過度嗜睡的發生率，過度嗜睡則會導致記憶力下降[16]、注意力改變和學習困難，上述改變均會降低老年人的生活質量。目前，已知的機制包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能失調、迷走神經張力變化、褪黑素(melatonin，MT)系統功能下降、炎性反應、中樞神經遞質的紊亂等[5]。

2 衰弱與睡眠障礙相關性研究

2.1衰弱與睡眠障礙相關性的橫向研究 橫斷面研究指出，患有睡眠障礙的老年人發生衰弱的概率更高[17-19]。美國的一項研究表明，睡眠質量差的老年人衰弱患病率為睡眠正常老年人的1.26倍，其中衰弱患病率與睡眠潛伏期的延長、夜間長時間清醒密切相關[17]。墨西哥的一項研究發現，與睡眠正常老年人相比，睡眠質量差的老年女性發生衰弱的風險會增加3.24倍，而睡眠質量與男性的衰弱發病率無明顯相關性[20]。巴西的一項研究顯示，衰弱老年人的睡眠障礙發生率較對照組升高，其中關系最密切的為較差的睡眠感知[18]。上述研究表明，睡眠障礙的程度越高發生衰弱的風險越高，這可能與共病數量增加[21]、身體機能下降[22](如:步速減慢、握力減弱)、體能活動減少、白天疲勞嗜睡增加[23]、營養缺乏病[19]等有關，這些危險因素共同作用于老年人機體，導致生理功能下降，出現衰弱。

2.2衰弱與睡眠障礙相關性的縱向研究 一項前瞻性研究顯示，衰弱與睡眠障礙之間存在密切相關，老年人的衰弱降低其睡眠質量，差的睡眠質量又加重了老年人的衰弱[21]。ENSRUD等[21]對基線時存在睡眠障礙但無衰弱的2 505名美國老年人進行了平均3～4年的隨訪，結果發現主觀睡眠質量差、夜間清醒時間多、夜間出現低氧血癥等睡眠障礙與老年人的衰弱存在較高的獨立相關性，白天過度嗜睡，夜間清醒性增強，嚴重的睡眠呼吸暫停和夜間睡眠相關低氧血癥與死亡風險增加獨立相關。衰弱與睡眠障礙是一個互相影響的惡性循環，一方面虛弱可能導致睡眠節律紊亂，加劇老年人尤其是存在慢性疾病的老年人的睡眠覺醒節律調節能力下降[24]；另一方面，睡眠障礙也會引發諸如疲勞、活動減少等不良生活狀況，增加衰弱的風險，二者相輔相成、互為促進關系。因此，只有找出衰弱和睡眠障礙惡性循環的關鍵靶點，進行有針對和有效的干預、終止此惡性循環，才能減緩或逆轉睡眠障礙和衰弱的進展。

2.3睡眠障礙與各衰弱指標之間的聯系 睡眠障礙與各項衰弱指標之間也存在著相互關聯。一項多中心病例對照研究表明，衰弱的5個表型中，握力下降和行走速度下降與整體睡眠質量、睡眠效率、睡眠覺醒時間等都呈強相關[22]。研究顯示活動減少可以增加出現睡眠障礙的風險，行走速度降低還將提升老年人群將來發生睡眠障礙的風險[25]。

2.4衰弱與睡眠結構之間的聯系 既往絕大部分研究只關注老年人衰弱與主觀睡眠感知之間的聯系[20]，但未分析衰弱與各睡眠結構之間的關系。ENSRUD等[17]研究2 505名社區老年人，發現睡眠效率下降及睡眠覺醒時間延長與老年人衰弱相關，同時也增加老年人的死亡風險。RAMOS等[26]的研究結果提示，經常打鼾的老年人執行能力和處理速度較差，白天嚴重嗜睡老年人的執行能力差，睡眠-覺醒障礙與衰弱呈明顯正相關。PIOVEZAN等[27]研究顯示，衰弱老年人睡眠結構變化主要表現為總睡眠時間、睡眠效率降低，慢波睡眠時間減少，這些睡眠問題都導致衰弱及死亡風險的增高。VAZ FRAGOSO等[24]研究了374名社區老年人，結果發現衰弱與白天嚴重嗜睡相關。這些結果雖然存在細微差別，但是都提示了睡眠障礙中的睡眠結構如白天嗜睡、夜間覺醒等與衰弱的發生率密切相關，其具體機制仍有待進一步探討。

3 衰弱與睡眠障礙相關的機制

衰弱和睡眠障礙都有各自的發病機制，這些機制并非獨立，而是相互作用、共同存在，從而引起軀體衰弱和睡眠障礙。目前主要的機制如下。

3.1共病機制 共病指同時罹患兩種或以上慢性疾病，可加重病情并延緩痊愈。既往研究表明，共病如心腦血管疾病(心力衰竭、心肌梗死、腦卒中、高血壓)、代謝性疾病(糖尿病)、肌肉骨骼病(骨質疏松)、神經退行性病變(癡呆)、抑郁能使衰弱和睡眠障礙的風險同時增加，且軀體共患病的數量與衰弱和睡眠障礙的風險呈正相關[27]。潛在的機制包括慢性炎癥、胰島素抵抗導致的軀體運動功能損傷和生理機能下降[28]。雖然肌少癥是衰弱可靠的診斷標志，但高血壓、糖尿病、卒中等疾患也能使肌少癥加重或惡化，因此肌少癥也是共病常見的臨床表現之一。MOON等[29]的研究顯示，在排除年齡、性別等混雜因素后，老年人如果入選時存在肌少癥，隨訪5年后更易患認知損傷，其可能的生物學反應機制包括炎性反應因子、胰島素抵抗、氧化應激等。

3.2炎性反應機制 既往研究顯示，血液中高表達炎性反應標志物，如C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與老年人衰弱、睡眠障礙關系密切[30-31]，提示導致軀體衰弱和睡眠障礙的另一個發病機制可能是炎性反應。炎性反應與老年人腦血管疾病、氧化應激反應或者激素代謝失調密切相關，上述疾患又會誘發或加重老年人的衰弱和睡眠障礙。炎性反應因子可直接或間接地影響機體血清蛋白水平、去脂體質量、全身骨骼骨量、肌肉力量等，最終導致骨骼肌的密度和質量下降，使老年人出現體質量下降、疲乏、步速減慢等，最終導致衰弱[31]。此外，失眠、嗜睡和睡眠呼吸障礙患者血清中炎性因子IL-6、TNF-α、CRP等水平升高[32]，可以推測炎性因子水平升高可以誘發或加重睡眠障礙。既往流行病學及基礎研究證實了慢性炎癥與老年人衰弱的相關性，并提出“炎性衰老”這一概念，它是指由于免疫系統老化所致的慢性低度非特異性炎癥，以炎性分子水平升高為特征，炎性衰老與老年人的衰弱發病率和病死率增加相關[33]，且可顯著增加冠心病、腦卒中、急性腎損傷及老年癡呆等疾病的風險[34]。另有研究發現，老年人體內IL-6、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的表達是握力和肌肉力量的重要預測因子[35]。

3.3內分泌機制 衰弱與睡眠障礙的中間調節還可能包括內分泌機制。ROTH等[36]研究發現,失眠與HPA軸的過度激活有關，HPA軸的過度激活會導致患者出現骨質疏松癥，進而導致衰弱的發生。另一方面，衰弱出現內源性抗氧化能力下降，引起機體氧化應激，夜間皮質醇升高[37]，這可能會對正常的睡眠方式產生負面影響，引起睡眠障礙和快速動眼相(REM)睡眠時間減少[38]。此外，相關研究也發現睡眠不足會影響生長激素、IGF-1和睪酮的分泌，并且增強肌肉蛋白水解，從而導致肌肉減少癥和虛弱[19]。

3.4免疫機制 免疫失調和免疫老化已經被證明會增加衰弱和睡眠障礙的發病風險[39-40]。一項美國的研究發現，社區老年人新蝶呤(細胞免疫防御系統激活直接標志物)濃度的升高與衰弱的發生率呈正相關，提示免疫的異常激活可能會加速慢性炎性反應從而導致衰弱[40]。另外，BESEDOVSKY等[39]提出的睡眠與免疫系統的調節通路理論中，自身免疫和自主神經系統通過釋放調節睡眠相關信號分子從而調節睡眠節律。睡眠障礙會導致持續存在的非特異性慢性炎癥，直接影響免疫調節系統，導致免疫紊亂，對健康產生負面影響。

3.5營養機制 最近研究顯示，營養因素在衰弱及睡眠障礙發揮了重要作用。研究表明，飲食營養不良、微量元素的缺乏(鐵、維生素D、維生素B12、維生素B6等)是造成老年人衰弱、肌少癥、跌倒、抑郁和睡眠障礙等負性事件的危險因素[41]。有研究發現，維生素B12、維生素D和葉酸缺乏與睡眠障礙相關[42]。此外，老年人熱量或必需營養成分攝入減低都會引起骨骼肌肉質量減少、體力活動減少，進而出現衰弱[43]。JAYANAMA等[44]研究顯示，血清維生素D水平與老年人的虛弱患病率及病死率密切相關。其潛在機制為營養不良能導致神經退行性病變和腦白質損傷[45]，從而損傷大腦調節功能，引起睡眠生理節律紊亂；其次，營養不良會影響褪黑素釋放，導致晝夜節律失調。同時，由于營養的不平衡，衰弱的合并癥(如心理困擾)可能會通過增強炎性反應和促進糖皮質激素的暴露而對正常的睡眠產生負面影響[19]。

4 小 結

綜上所述，衰弱與睡眠障礙密切關聯，存在共同發病機制，一方面老年人衰弱增加了睡眠障礙的風險，另一方面睡眠障礙加速老年人衰弱的進展。因此，積極評估老年人的衰弱狀態，在窗口期早期識別和及時干預能夠逆轉衰弱的進程，延緩睡眠障礙的發生、發展。縱觀當前，我國關于衰弱和睡眠障礙的相關研究甚少，并且不夠深入。因此，未來仍需深入研究衰弱和睡眠障礙的危險因素和相互作用機制，臨床研究評估改善睡眠對衰弱患者的益處，以期尋找更有針對性、更有效的治療措施，為今后衰弱及睡眠障礙的綜合治療提供新的思路與方法。