核苷(酸)類似物抗病毒治療對HBV相關性肝病的影響*

楊 怡，吳淋玲，譚 萃，歐陽福 綜述，楊麗莎△ 審校

(1.桂林醫學院，廣西桂林 541199；2.桂林醫學院附屬醫院消化內科，廣西桂林 541001; 3.桂林醫學院附屬醫院中醫科，廣西桂林 541001)

在過去的幾十年里，肝臟疾病的發生率不斷上升，成為全球死亡和致病的主要原因之一[1]。全球疾病負擔項目統計顯示，在2010年超過200萬人死于肝臟疾病，包括急性肝炎，肝硬化和原發性肝癌(HCC)，約占全球死亡人數的4%[2]。中國超過1/5的人口受到某些形式的肝病影響，如肝炎病毒感染、肝硬化、HCC、非酒精性脂肪肝病、酒精性肝病和藥物性肝損傷，尤其以乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染多見[1]。全球2.4億慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者中有1/3在中國，據估計，我國目前有9 000萬人患有CHB，其中2 800萬人需要治療，700萬人因晚期肝病和高風險癌癥而需要緊急治療[3]。我國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[4]。目前CHB的治療側重于病毒抑制，包括口服核苷(酸)類似物(NAs)和聚乙二醇化干擾素。NAs具有口服方便，抗病毒活性強、直接毒副作用小等優點，中國大多數患者選擇長期使用NAs治療[5]。本文就目前NAs對HBV相關的肝臟疾病治療及療效的研究進行綜述。

1 NAs抗病毒治療乙型病毒性肝炎現狀

1.1NAs抗病毒治療對急性乙型肝炎(AHB)的影響 NAs對治療HBV相關性急性肝衰竭(ALF)的療效仍存在爭議。AHB在超過95%的有免疫能力的成人患者中是一種自限性疾病。然而，一些患者發展為嚴重的急性乙型病毒性肝炎(SAHB)，其可迅速發展為ALF[6]。急性HBV感染目前仍是ALF的主要原因之一，ALF發生在0.1%～0.5%的感染患者中[7]。AHB的病毒清除和疾病發病機制依賴于細胞毒性CD8+T淋巴細胞的反應，這種反應有時會導致受感染的肝細胞暴發性破壞，從而導致肝衰竭[7]。因此，治療HBV誘導的ALF其目的是消除或抑制HBV復制，并因此減少細胞死亡和支持再生。JOCHUM等[8]進行的前瞻性研究中納入了由HBV感染導致的AHB患者32例，進行NAs抗病毒治療及隨訪，結果顯示，及時使用NAs治療NAs誘導的AHB是安全的，可以預防急性肝臟移植和死亡，并沒有增加CHB的發生；該研究未設置未抗病毒組的對照，但可以明確NAs治療HBV誘導的AHB不會增加HBV相關的不良事件發生。有研究表明，為早期抑制促炎細胞因子，在肝損傷的起始或傳播階段，給予類固醇治療可能是有益的[9]。其中，有研究建議在ALF期使用皮質類固醇藥物和NAs聯合治療，可誘導炎癥迅速消退，使肝功能迅速恢復[10]。當在疾病早期使用類固醇時，能使患者在HBV相關性肝衰竭中獲益并且預防HBV的持續感染。另有薈萃分析對7項(597名參與者)非隨機性研究進行統計，比較包括乙型病毒性肝炎免疫球蛋白與安慰劑(1項試驗，55名參與者)、干擾素與安慰劑(2項試驗，200名參與者)、拉米夫定與安慰劑或無干預(4項試驗，316名參加者)、拉米夫定與恩替卡韋(1項試驗，90名參與者)、恩替卡韋與無干預(1項試驗，131名參與者)，研究發現，與安慰劑、無干預或服用恩替卡韋相比，接受拉米夫定治療的患者慢性HBV感染的進展更高，另外干擾素可能會增加急性HBV感染治療后的不良事件[11]。該薈萃分析表明，目前沒有證據表明任何抗病毒藥物干預急性HBV感染可獲益。盡管NAs對HBV相關的ALF的療效存在爭議，但對于肝移植資源緊缺的國家，應用高效NAs及聯合類固醇給藥可能降低ALF的不良反應及肝移植的發生，但需要更多的大數據研究來證實。

1.2NAs抗病毒治療對CHB發病進展的影響 NAs抗病毒治療可以延緩CHB的進展。NAs通過作用于HBV的聚合酶區，抑制病毒的復制，目前大部分觀點認為NAs通過抑制病毒復制最終可減少肝硬化和HCC的發生。HBV本身具有較高的致癌潛能，與HBV相關的癌變過程是一個多因素、多途徑的過程，包括HBV DNA整合后的插入突變，HBV DNA整合引起的基因組不穩定性增加，病毒蛋白的直接作用，以及正常細胞功能的失調(即增殖、凋亡、DNA修復)。這種致癌活性在慢性活動性炎癥中進一步增強，在此期間，氧化應激和壞死的增加會導致隨后的再生、血管生成和細胞衰老，從而促進突變和癌變。HBV DNA與宿主基因組的整合已被證明是在慢性HBV感染早期和HCC早期發生[12]。早期HBV DNA整合可能解釋了非肝硬化的CHB患者在抗病毒治療下仍然具有不可忽視的HCC發展風險[13]。另一方面，NAs長期治療CHB的耐藥問題，不僅使已取得的治療效果 (如組織學改善) 喪失,還可導致肝臟病變急劇惡化,使疾病加速進展為肝衰竭,增加肝移植率、HCC發生率和病死率[14]。另外，在NAs治療中,不規范停藥及停藥后未堅持隨訪等問題使不良事件及HCC發生的風險升高。已有大量證據表明高HBV DNA載量、高天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平、高血清總膽汁酸水平、高乙型肝炎表面抗原/乙型肝炎e抗原(HBsAg/HBeAg)滴度、血清HBV病毒學無應答、肝硬化、男性均為HCC發生的危險因素[15-19]。多項研究表明，CHB患者長期治療可以減少但不能消除HCC發生的風險，尤其是已進展為肝硬化的患者[20-23]。 PAPATHEODORIDIS等[22]發現，接受長期恩替卡韋或替諾福韋治療的患有CHB和代償性肝硬化的患者具有良好的總體及和肝臟相關的8年生存率，其中HCC是影響其總體病死率的主要因素。YU等[23]對582例CHB初始接受NAs治療的患者中位隨訪6年，發現接受恩替卡韋及替諾福韋治療的CHB患者的HCC總發展率為6.5%。在大于或等于60歲或肝硬化的CHB患者中，經過6年的恩替卡韋或替諾福韋治療后，HCC的發生風險仍然很高，分別為16%和18%。研究表明，這兩種藥物對年輕(<40歲)患者均有明顯的HCC抑制作用；盡管使用了恩替卡韋及替諾福韋，60歲以上的CHB患者和40歲以上的肝硬化患者仍有較高的患HCC風險。因此，應在這些高危人群中仔細監測，早期發現HCC的發生。 COFFIN等[21]進行的回顧性研究計算出1999-2012年接受NAs治療的CHB患者中HCC的發生率，用REACH-B模型計算出治療前數據預測HCC年發病率，并通過比較觀察到的預期病例數和通過Cox比例風險回歸確定的HCC風險因子計算HCC的標準化發病率(SIR)，結果顯示，經過治療后HCC年發生率(0.9%)明顯低于通過REACH-B模型預測的經過治療的發病率(SIR=0.46)，表明NAs可降低CHB相關HCC的風險。可以得出，使用NAs抗病毒治療，特別是高效NAs抗病毒治療可以延緩CHB的進展，減少肝硬化及HCC等不良事件的發生，但在服用藥物時需要長期監測，及時發現并防止耐藥事件產生。但目前對于HBeAg陽性的CHB患者開始抗病毒治療的指導方針，以及用NAs治療HBeAg陰性的患者停止治療的指南仍有許多尚未解決的問題，需要在今后的研究中加以解決。

1.3NAs抗病毒治療對HBV相關性肝硬化發病進展的影響

1.3.1NAs抗病毒治療能減少HBV相關性肝硬化食管靜脈曲張的再發或進展 食管靜脈曲張是由乙型病毒性肝炎引起的代償性肝硬化疾病嚴重程度的標志，也是預測肝細胞癌、臨床失代償和預期肝臟相關死亡的危險因素。抗病毒治療可減輕肝纖維化，降低門靜脈壓力，從而起到預防靜脈曲張發生或出血的作用[24]。LAMPERTICO等[25]進行的前瞻性研究中對HBeAg陰性代償性肝硬化患者(93%的患者為Chil-Pugh A)在使用NAs治療的中位12年進行消化內鏡隨訪；其中，對27例F1期食管靜脈曲張進行119次內鏡隨訪檢查中發現，18例食管靜脈曲張消退，8例無變化，1例進展為F2期，食管靜脈曲張的12年累積消退率為83%；80例無食管靜脈曲張患者中6例(7.5%)出現新的食管靜脈曲張(5例F1期和1例F2期)，12年累積發病率10%。JWA等[26]報道了1例HBV相關性肝硬化患者，長期服用恩替卡韋治療期間食管靜脈曲張完全消退。但以上研究均為肝硬化早期患者，表明在肝硬化早期積極的抗病毒治療對預防肝硬化進展及相關不良事件的發生有重要意義。有研究表明，病毒學抑制是阻止肝硬化患者門靜脈高壓癥進展的關鍵因素[27]。同時，國內外也有大量研究表明，NAs抗病毒治療不僅可以預防乙型病毒性肝炎肝硬化患者食管靜脈曲張的發生,還能減輕曲張程度,甚至可以逆轉食管靜脈曲張，臨床效果優于單獨保肝及內鏡下手術治療。對能達到病毒學抑制的患者來說，NAs抗病毒治療能使大多數HBeAg陰性肝硬化患者食管靜脈曲張消退，阻止食管靜脈的再發或進展。

1.3.2NAs可緩解肝硬化患者的病情進展并降低HCC發生率 炎癥與纖維化所產生的微環境對HCC的發生發展有很大的推動作用。ELSHARKAWY等[28]在2007年提出“肝炎-肝纖維化-HCC軸”(IFC軸)。毫無疑問，肝纖維化在HCC的發生、發展過程中起著關鍵作用，因此抗病毒藥物對肝硬化患者在HCC的預防和治療中具有廣泛的臨床應用價值。多項研究顯示，NAs治療乙型病毒性肝炎肝硬化能改善患者肝纖維化程度、降低患者HCC發生率及病死率[29-31]。一項來自中國香港的研究對CHB患者的肝纖維化程度進行了為期10年的隨訪，結果表明，NAs治療與肝纖維化消退有關，而肝脂肪變性和代謝綜合征可使纖維化進展，同時長期的HBsAg血清學陰性對纖維化消退的有利程度呈時間依耐性[31]。但有雙向隊列研究發現，在代償性肝硬化的患者中，恩替卡韋治療成功(實現HBV DNA抑制)并停用恩替卡韋，包括進展為HCC在內的臨床結果與繼續治療的患者無明顯差別[32]。該研究表明，對于已產生病毒學抑制的代償期肝硬化患者是否仍需要長期抗病毒治療需要進一步探討。有前瞻性研究表明，對于肝硬化患者，年齡大于50歲的肝硬化失代償期、男性、12個月無病毒學應答是HCC發生的獨立危險因素[33]。TSAI等[34]進行的研究表明，CHB相關的肝硬化患者HCC發生率高，特別是對于存在高齡等獨立危險因素的患者，且長期NAs治療并不能保證在CHB相關的肝硬化患者中不發生HCC和死亡。以上研究表明，NAs能改善肝硬化患者肝纖維化程度、降低病死率及HCC的發生率，但對于中年及以上年齡階段男性、肝硬化失代償期等存在HCC危險因素的肝硬化患者應密切監測HCC及相關并發癥。另外，對于已產生病毒學抑制的代償期肝硬化患者是否仍需要長期抗病毒治療或者進行停藥觀察需要進一步探討。

2 NAs抗病毒治療NAs相關性HCC(HBV-HCC)現狀

2.1NAs抗病毒治療可延長HBV相關HCC患者的總體生存率 在HCC患者中，抗病毒治療對于預防HBV的再激活、改善失代償性疾病患者的肝功能、預防HCC的復發具有重要意義[35]。LIU等[36]納入了3 276例早期接受根治性切除術的HCC患者，研究了癌前病變NAs抗病毒治療對CHB相關HCC的病理學特別是微血管侵犯的影響。該研究發現，接受標準抗病毒治療的患者與無抗病毒治療組相比，微血管侵犯發生率低，腫瘤囊完整性更高，衛星微小結節更少，甲胎蛋白(AFP)水平更低。該研究表明，抗病毒治療可以延遲或預防腫瘤侵襲和轉移，且接受抗病毒治療的CHB患者，其發生HCC即使不接受TACE等輔助治療，也可能在手術后預后更好。JIAN等[37]對中山大學癌癥中心肝膽胰外科的1 016例進行化療栓塞治療后的HBV相關性HCCB/C期患者進行了隨訪，結果發現，抗病毒組的總體存活率中位數為19.6個月，明顯長于非抗病毒組的16.3個月。研究表明，NAs治療可延長接受化療栓塞治療的中晚期HBV相關HCC患者的總體生存率，并發現存活大于或等于7個月的患者仍然可以從NAs治療中獲益。以上研究表明，盡管NAs無法治愈HBV-HCC，但NAs抗病毒治療對于預防HBV-HCC患者的HBV再激活、改善失代償性疾病患者的肝功能和預防HCC復發、延長HBV-HCC患者總體生存率有重要意義。

2.2高效NAs更有效降低HCC復發風險及提升總體生存率 在歐洲、美國、日本和韓國等國家和地區,NAs初治患者中,高效、低耐藥NAs使用比例達80%～90%，而在我國，81%的患者仍用低效、高耐藥NAs初始治療[14]。有研究建議，對于乙型病毒性肝炎相關HCC患者，應給予高效NAs治療，以預防或改善HBV相關的肝損傷，并可能降低HCC復發的風險[35]。CHO等[38]報道了607例接受射頻消融或肝切除治療的HBV相關HCC患者的預后，將患者分為3組，即A組(未治療患者)，B組(低效NAs治療的患者，即拉米夫定、替比夫定、克拉夫定或阿德福韋)和C組(高效NAs治療的患者，即恩替卡韋或替諾福韋)；在隨訪期間，A、B和C組的中位無復發生存期分別為29.4、25.1和88.2個月，C組的無復發生存期明顯較A組和B組長。具有高抗性遺傳屏障的抗病毒藥物(恩替卡韋和替諾福韋)與其他抗病毒藥物及未抗病毒治療相比，降低了HCC復發的風險。一項來自中國香港的回顧性研究納入2 198例至少接受1種類型HCC治療的HBV-HCC患者，研究發現，NAs治療降低了外科治療CHB患者HCC復發的風險，且強效NAs如恩替卡韋比拉米夫定更能降低HCC復發的風險[39]。另有包括14項研究和1 284例患者的薈萃分析發現，與拉米夫定治療相比，恩替卡韋的使用與較低的HCC復發風險和高的總體生存率相關[40]。總的來說，這些數據為使用高效NAs降低HBV-HCC復發風險提供了有力證據。對于HBV-HCC患者，應推薦使用恩替卡韋或替諾福韋等高效NAs。

3 小 結

目前對于NAs治療HBV相關的ALF尚有爭議，需要更多的大樣本、長期隨訪和隨機對照研究來證實。至今沒有有效手段可以治愈CHB，對于CHB患者來說，NAs抗病毒治療是非常有必要的，其在減少肝硬化和HCC的發生中有不可替代的作用，在使用NAs抗病毒治療過程中，需要注意定期隨訪、規范化用藥及停藥，防止和及時發現耐藥及不良事件的發生。有效的抗病毒治療能使早期HBV相關性肝硬化食管靜脈曲張消退，阻止食管靜脈的再發或進展。NAs是否能降低HBV相關性肝硬化進展為HCC尚不明確，但對于高齡、肝硬化失代償期、男性等存在HCC高危因素的肝硬化患者因密切監測對HCC進行篩查，做到早診斷、早治療。NAs抗病毒治療對于預防HBV-HCC患者的HBV再激活、改善失代償性疾病患者的肝功能和預防HCC復發、延長HBV-HCC患者總體生存率有重要意義，其中高效NAs更能有效降低HBV-HCC的復發。