德尼單抗聯合鮭魚降鈣素治療老年性骨質疏松的療效及對患者骨密度、骨代謝的影響

周明敏 謝敏

1. 眉山市中醫院骨五科，四川 眉山 620000 2. 眉山市中醫院骨六科，四川 眉山 620000

世界衛生組織調查顯示骨質疏松癥(osteoporosis，OP)已成為繼心血管疾病之后的第二個威脅人類健康的疾病[1]。隨著老齡化的加劇，發病率在逐年增高，其也是骨質疏松性椎體壓縮骨折發生率升高的主要因素[2]，數據顯示[3]每年約有7萬例和骨質疏松相關的椎體骨折。由骨質疏松引起的椎體骨折，不僅威脅著老年人的身心健康和生活質量，還會給患者家庭帶來沉重的負擔，已成為全球性公共衛生問題[4]。德尼單抗作為一種單克隆抗體，類似內源性護骨素，能夠與破骨細胞因子κB配體中和，從而有效的預防骨丟失[5]。鮭魚降鈣素是一種鈣磷調節激素，不僅能夠調節破骨細胞的增殖和凋亡，還能夠促進成骨細胞增殖分化和礦化功能[6]。因此二者常常用于治療骨質疏松、骨缺失以及骨折。本研究從骨質疏松癥角度考慮，采用德尼單抗聯合鮭魚降鈣素治療老年性骨質疏松患者，旨在為臨床上二者聯合治療的可行性提供理論基礎。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2016年9月～2017年9月在我院治療的骨質疏松患者作為研究對象，納入標準：入選所有患者符合2014年骨質疏松癥診斷標準[7]：骨丟失≥2.5SD。排除標準：1. 伴隨有其他代謝性骨病、自身免疫系統疾病等干擾骨代謝的疾病；2. 繼發性骨質疏松患者；3. 患有其他低骨量代謝性疾病以及其他嚴重心腦血管疾病；4. 合并有子宮乳腺疾病的患者，對蛙魚降鈣素或德尼單抗過敏的患者；5. 6個月內服用影響骨代謝的藥物；6. 感染性疾病、皮膚炎癥及“低鉀血癥”。且于實驗開始前應對所有受試者進行血鈣檢測。共納入患者200例，按照隨機數字法則分為兩組，每組100例，研究組男性患者60例，女性患者40例，年齡在65歲～84歲，平均年齡71.8±6.5歲，對照組男性患者62例，女性患者38例，年齡在64歲～83歲，平均年齡72.1±6.6歲。經統計學分析兩組患者一般資料(性別、年齡、臨床表現等)無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準展開，且所有參與患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

入選所有患者均口服鈣爾奇碳酸鈣D片(美國惠氏-百宮制藥，規格600 mg/片)進行基礎治療，每日兩片。對照組采用肌肉注射蛙魚降鈣素，劑量為400IU，每日1次，連用6個月。研究組在對照組的基礎之上加用德尼單抗(Prolia，美國禮來公司)，皮下注射在上臂、上腿或腹部1次性給予60 mg。

1.3 療效評價

治療前后，采用視覺模擬疼痛評分(VAS)和Oswestry功能障礙指數評分(ODI)對兩組患者療效進行評定。VAS評定標準[8]：采取0-10分的評分標準，分數越大表示疼痛程度越深，其中0分表示無痛，1-2分表示輕微疼痛，3-4分表示疼痛尚能忍受，5-9分表示疼痛難忍，10分表示劇烈疼痛。ODI評分標準[9]：主要從腰痛、自理能力、提物、行走、坐、站立、睡眠、性生活、社會活動、旅行等10個方面進行測評，每項分數均在0-5分，分數越高表示功能障礙程度越深，0分表示無障礙，5分表示完全障礙。

1.4 骨密度評價

采用XR-600雙能X線骨密度儀對患者的腰椎(L2-4)、股骨頸、大轉子以及全髖BMD進行測定。

1.5 骨代謝指標評價

采用酶免疫法檢測骨堿性磷酸酶骨人交聯堿性磷酸酶(BALP)，采用酶聯免疫檢測Ⅰ型膠原N末端/肌酐(Ⅰ型膠原N-端肽)肌酸酐(NTX/Cr)。采用放免法檢測骨鈣素(BGP)和β-膠原降解產物(β-CrossLaps)。

1.6 不良反應檢測

治療后對兩組患者的肝腎功能、尿、血等常規各指標進行檢測，觀察兩組患者用藥后的不良反應，并做好記錄。

1.7 統計學分析

數據采用軟件SPSS16.0進行分析，連續變量采用平均值±標準差來進行表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05表示具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后VAS和ODI評分對比

治療前，兩組患者VAS和ODI評分經統計學分析無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的VAS和ODI評分較治療前均有顯著改善(P<0.05)，且研究組改善程度明顯優于對照組(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后VAS和ODI評分對比Table 1 Comparison of VAS and ODI scores between the two groups before and after treatment

2.2 兩組患者治療前后骨密度對比

治療前，兩組患者腰椎(L2-4)、股骨頸、大轉子以及全髖BMD無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組患者腰椎(L2-4)、股骨頸、大轉子以及全髖BMD較治療前均顯著改善(P<0.05)，且研究組明顯優于同期對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后BMD對比(g/cm2)Table 2 Comparison of BMD between the two groups before and after treatment (g/cm2)

2.3 兩組患者骨代謝指標對比

治療前，兩組患者BALP、NTX/Cr、BGP以及β-CrossLaps水平比較無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者BALP、NTX/Cr、BGP較治療前均明顯上升(P<0.05)，研究組明顯高于對照組(P<0.05)，而兩組患者β-CrossLaps水平較治療前均明顯下降(P<0.05)，研究組明顯低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者骨代謝指標對比Table 3 Comparison of bone metabolism between the two groups

2.4 兩組患者用藥后不良反應情況對比

兩組患者治療前后肝腎功能、尿、血以及糞常規均無明顯變化，且在研究過程中均未出現不良反應。

3 討論

老年性骨質疏松癥一般指老年人在70歲后發生的骨質疏松癥，主要表現為身材變矮，出現駝背、骨痛等，其中骨痛嚴重影響患者的生活質量，也會引起老年人運動減少，進而加重骨質疏松[10]。隨著我國老齡化加劇，骨質疏松已成為臨床常見病，我國現有老齡人口約1億，預計2050年將達到2億1千萬，骨質疏松患者，占到約50%，成為日益突出的公共健康問題[11]。目前國內外在該病的治療上尚未有突破性的進展，沒有能使疏松骨骼恢復原狀的方法[12]。

本研究選取200例老年骨質疏松患者作為研究對象，對照組給予蛙魚降鈣素治療，研究組在對照組的基礎之上加用德尼單抗，經過六個月的治療，觀察兩組患者VAS評分、ODI評分、骨密度、骨代謝指標和藥品不良反應發生情況。結果顯示蛙魚降鈣素聯合德尼單抗對老年骨質疏松患者安全有效，能夠有效降低患者的VAS評分和ODI評分，能夠顯著增加骨密度，促進成骨活性(BALP、NTX/Cr、BGP升高)，降低內骨吸收活性(β-CrossLaps水平降低)，提示老年骨質疏松患者采用蛙魚降鈣素聯合德尼單抗治療效果顯著，是一種合適的防治老年骨質疏松的方法。降鈣素是一種鈣調解激素，能夠適當的對破骨細胞活性進行抑制，從而減少鈣離子向血液中釋放，降低血液中鈣離子的濃度。文獻報道[13]稱降鈣素可以促進促生長因子1的分泌，影響膠原mRNA的表達，對骨質疏松骨折愈合早期和后期均有促進作用。臨床研究表明[14]降鈣素能夠提高骨質疏松婦女腰椎骨密度，降低骨折發生概率。本研究也證實蛙魚降鈣素能夠明顯緩解骨質疏松引起的疼痛，大幅度降低VAS評分，降低骨吸收活性，增加成骨能力。德尼單抗，FDA第一個批準的RANK配體抑制劑，由健康保健工作人員每6個月皮下注射給藥，是一種類似內源性護骨素，能夠有效的預防骨丟失，國外研究證明[14]非轉移性前列腺癌男性患者每6個月皮下注射60 mg德尼單抗，患者的骨密度在24個月后增加5.6%，且新發椎體骨折下降明顯。也有文獻稱其可以增加骨密度，降低骨折發生概率。本研究表明聯合應用德尼單抗和蛙魚降鈣素治療骨質疏松效果優于單純使用降鈣素，能夠更有效的降低患者的VAS評分和ODI評分，與此同時顯著增加BALP、NTX/Cr、BGP，降低β-CrossLaps，進一步證明了骨轉化顯著下降，同時髖部和椎體部的骨密度顯著增高，且二者聯合未出現明顯的不良反應，提示聯合應用德尼單抗和蛙魚降鈣素是一種可行的方法。

綜上所述，德尼單抗聯合蛙魚降鈣素能夠顯著改善老年骨質疏松患者的骨密度和骨代謝指標，能夠有效緩解患者的疼痛和功能障礙。