伊班膦酸鈉對糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松患者骨代謝指標(biāo)的影響

任彬彬 宋曉磊 劉永濤 劉飛來 馮曉東

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

骨質(zhì)疏松癥是一種多種因素(如絕經(jīng)、老年、糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)等)引起的骨密度、骨質(zhì)量下降疾病，其中糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的主要病因[1]。骨質(zhì)疏松臨床主要表現(xiàn)為疼痛、脊柱變形、易骨折等，疼痛可降低患者生活質(zhì)量，脊柱變形可使患者活動受限，易骨折可導(dǎo)致患者致殘，不僅給患者生活質(zhì)量帶來影響，而且也給社會、家庭和個人帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。當(dāng)前骨質(zhì)疏松癥并無特異性的治療方法，主要以恢復(fù)或維持患者骨組織代謝功能和降低骨折發(fā)生率為治療目的，臨床主要治療藥物分為抗骨吸收類藥物、促骨形成類藥物和抗骨礦化類藥物等[3-4]。但這些治療藥物雖能在一定時間內(nèi)改善患者臨床癥狀，但均有其局限性，如抗骨吸收和促骨形成類藥物容易打破患者骨重塑過程的動態(tài)平衡，又如藥物應(yīng)用不良反應(yīng)較多等[5]，因此，骨質(zhì)疏松治療的新靶向一直是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。研究證實(shí)骨質(zhì)疏松患者骨代謝指標(biāo)異常與患者病情密切相關(guān)，抗骨吸收、降鈣素等藥物均是以調(diào)節(jié)患者骨代謝水平為靶向的治療藥物[6]。新近研究顯示，伊班膦酸鈉能特異地作用于機(jī)體骨組織，與骨骼無機(jī)物具有高度親和力，可以特異性抑制破骨細(xì)胞活性，從而充分發(fā)揮其藥理作用[7]。但伊班膦酸鈉干預(yù)治療對糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松患者骨代謝指標(biāo)的影響未見報道。鑒于此，本研究以48例糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松患者為受試對象，觀察伊班膦酸鈉干預(yù)治療對糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松患者骨代謝指標(biāo)的影響，以期為糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松患者的臨床治療提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院2017年1月至12月期間收治的48例糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松患者為受試對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有受試者均簽定研究知情同意書；(2)為避免種族、性別、年齡等因素對研究結(jié)果的影響，所有受試者均為漢族，絕經(jīng)1年以上女性，年齡相當(dāng)(50～55歲)。(3)所有受試者均為繼發(fā)性糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥，即長期服用(1年以上)糖皮質(zhì)GCs(平均劑量)后，近期健康體檢臨床證實(shí)符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，其骨密度(BMD)檢測T值≤-2.5。將患者按簡單數(shù)字單雙法分為對照組和試驗(yàn)組，每組各24例。

1.2 治療方法

兩組患者均于本院接受臨床干預(yù)治療。對照組給予在常規(guī)補(bǔ)鈣治療 (鈣爾奇,惠氏制藥有限公司，每片含碳酸鈣0.75 g(相當(dāng)于鈣300 mg)，維生素D3 60 IU，國藥準(zhǔn)字：H10950029)口服，1片/次，2次/日，共12周基礎(chǔ)上，給予阿法骨化醇膠囊(青島正大海爾藥業(yè)；國藥準(zhǔn)字：H19991114；規(guī)格；0.25 μg*20粒)0.5 μg/次，2次/d，共12周。試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上給予伊班膦酸鈉注射液(河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心；國藥準(zhǔn)字：H20010432；規(guī)格1 mg：1 ml)靜脈滴注，首次2 mg，此后3 mg/次，共3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

以血清甲狀旁腺激素(PTH)、骨堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(BGP)、Ⅰ型膠原聯(lián)蛋白羧基末端肽(CTX-1)、I型膠原氨基酸延長肽(tPINP)等骨代謝相關(guān)指標(biāo)為觀察指標(biāo)。檢測方法：抽取受試對象清晨空腹靜脈血10 mL，作1 000 r/min的離心處理10 min后，取上清-60 ℃保存。然后采用ELISA法測定BALP、CTX-1、tPINP的表達(dá)水平(試劑盒購自武漢博士德公司)，采用放射免疫法測定BGP、PTH水平(試劑盒購自美國Roche Diagnostic公司)，檢測過程中嚴(yán)格按照各檢測項(xiàng)目試劑盒說明書操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用spss20.0軟件包分析，PTH、BALP、BGP、CTX-1、tPINP等計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用組間t檢驗(yàn)分析差異，若P<0.05，表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床一般資料比較

兩組患者在平均年齡、平均病程、BMI和骨密度上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具體一般資料數(shù)據(jù)見表1。

Table1Comparison of general clinical information between patients in two groups

組別n平均年齡(歲)病程(年)BMI(kg/m2)骨密度(g/m2)對照組2456.83±3.183.14±0.8124.21±2.323.21±0.62試驗(yàn)組2456.79±2.963.23±0.9124.38±2.263.30±0.67t0.4510.3620.2570.483P0.1860.2030.2180.181

2.2 兩組患者治療前后骨鈣調(diào)節(jié)激素(PTH)水平比較

比較組和觀察組患者治療前的PTH比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，比較組和觀察組患者治療后的PTH均顯著提升，且觀察組患者治療后的PTH提升幅度更大，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。具體骨鈣調(diào)節(jié)激素數(shù)據(jù)見表2。

Table2The levels of PTH in patients of two groups before and after the treatment

組別nPTH(ng/L)治療前治療后tP對照組2444.56±7.8456.58±8.565.073<0.05試驗(yàn)組2444.74±7.5669.26±11.238.873<0.05t0.0814.399//P0.3940.026//

2.3 兩組患者治療前后骨形成相關(guān)指標(biāo)(BALP、BGP)比較

比較組和觀察組患者治療前的BALP、BGP表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。與治療前比較，觀察組和比較組患者治療后的BALP表達(dá)水平顯著上調(diào)，BGP表達(dá)水平顯著下調(diào)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。與比較組治療后比較，觀察組患者治療后的BALP表達(dá)水平上調(diào)幅度更大，BGP表達(dá)水平下調(diào)幅度更大，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。具體骨形成相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)見表3。

Table3Comparison of bone formation index BALP and BGP between patients in two groups before and after the treatment

組別BALP(U/L)BGP(ng/mL)對照組治療前61.03±14.8427.52±4.38治療后66.35±16.8419.15±3.74t1.1617.119P0.0380.008試驗(yàn)組治療前60.78±14.9727.61±4.44治療后71.14±18.54?14.21±3.51?t2.12811.599P0.0310.003

注：“*”表示與比較組治療后比較，P<0.05。

Note,*P<0.05 compared with the comparison group.

2.4 兩組患者治療前后骨吸收相關(guān)指標(biāo)(BALP、BGP)比較

比較組和觀察組患者治療前的CTX-1、tPINP表達(dá)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。與治療前比較，觀察組和比較組患者治療后的CTX-1、tPINP表達(dá)水平均顯著下調(diào)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。與比較組治療后比較，觀察組患者治療后的CTX-1、tPINP表達(dá)水平下調(diào)幅度更大，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。具體骨吸收相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)見表4。

Table4Comparison of bone resorption index BALP and BGP between patients in two groups before and after the treatment

組別CTX-1(ng/ L)tPINP(ng/mL)對照組治療前64.38±4.1355.84±10.21治療后51.54±3.1346.33±7.17t12.1393.734P0.0010.029試驗(yàn)組治療前64.83±4.0855.62±10.43治療后44.68±2.83?41.35±6.41?t19.8805.710P0.0000.021

注：“*”表示與比較組治療后比較，P<0.05。

Note,*P<0.05 compared with the comparison group.

3 討論

由于糖皮質(zhì)GCs的大量應(yīng)用，導(dǎo)致老年人高發(fā)骨質(zhì)疏松癥，其慢性發(fā)作及其疼痛、脊柱變形、易骨折等臨床表現(xiàn)嚴(yán)重危害著患者的生命健康[8]。雖然當(dāng)前已有報道證實(shí)，伊班膦酸鈉對繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的治療有較佳的臨床效果[9-10]，但是伊班膦酸鈉對糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝指標(biāo)的影響方面的研究尚未見報道，因此研究伊班膦酸鈉對糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝指標(biāo)的影響，對于防治糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥有著重要的意義。

骨代謝指標(biāo)包括骨鈣調(diào)節(jié)激素、骨形成和骨吸收指標(biāo)等，在臨床診斷骨質(zhì)疏松癥中有著重要的價值。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥與患者骨鈣調(diào)節(jié)激素、骨吸收指標(biāo)、骨形成等骨代謝指標(biāo)失衡有關(guān)，但具體產(chǎn)生機(jī)制當(dāng)前并無確切定論[11-12]。王鳳玲[13]通過血清檢測骨質(zhì)疏松患者骨代謝指標(biāo)(PTH、BALP、BGP、CTX-1、tPINP)發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松患者血清骨代謝指標(biāo)均低于骨質(zhì)正常人群，且隨著骨質(zhì)疏松病情越嚴(yán)重，患者的血清BALP、PTH表達(dá)水平下降，而BGP、CTX-1、tPINP表達(dá)水平上升。學(xué)者劉愛梅[14]認(rèn)為PTH作為一種重要骨鈣調(diào)節(jié)激素，是人體內(nèi)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化及促進(jìn)骨質(zhì)形成的重要激素之一，PTH失衡是骨質(zhì)疏松患者的重要表現(xiàn)之一，與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。研究顯示骨形成指標(biāo)BALP和BGP可反映骨質(zhì)疏松患者成骨細(xì)胞成熟度、物理活性和骨形成功能的表型標(biāo)志物，其BALP下調(diào)及BGP上調(diào)與骨質(zhì)疏松患者病情密切相關(guān)[15-16]。另外也有研究顯示骨吸收指標(biāo)CTX-1、tPINP上調(diào)可促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥患者病情，與CTX-1、tPINP上調(diào)而提升骨吸收速率相關(guān)[17-19]。關(guān)于伊班膦酸鈉對骨質(zhì)疏松癥病情的影響當(dāng)前報道較少，但已有學(xué)者將其應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的治療，療效尚可，表明伊班膦酸鈉對骨質(zhì)疏松癥病情有一定的影響，但相關(guān)機(jī)制尚待進(jìn)一步研究[20]。鑒于糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松患者病情與血清骨代謝指標(biāo)表達(dá)異常密切相關(guān)，而且已有以骨代謝指標(biāo)為靶點(diǎn)的骨質(zhì)疏松治療方案，但未見伊班膦酸鈉對骨質(zhì)疏松癥骨代謝水平的影響的報道。本研究結(jié)果證實(shí)，與比較組治療后比較，觀察組患者治療后的BALP、PTH表達(dá)水平上調(diào)幅度更大，BGP、CTX-1、tPINP表達(dá)水平下調(diào)幅度更大(P均<0.05)。提示，伊班膦酸鈉可顯著改善患者血清PTH水平的異常表達(dá)，促進(jìn)骨吸收和骨形成。

綜上所述，雖然本研究具有一定的局限性，如樣本量較小，機(jī)制研究不夠扎實(shí)等，但本研究結(jié)果證實(shí)，伊班膦酸鈉可顯著改善患者血清PTH水平的異常表達(dá)，促進(jìn)骨吸收和骨形成，這可能是伊班膦酸鈉治療糖皮質(zhì)GCs誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松臨床機(jī)制中的靶點(diǎn)。