肥厚型心肌病治療與基因進展

李苗苗 孫雅遜 蔣晨陽

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種由基因決定的心肌疾病，主要為常染色體顯性遺傳，臨床上發現60%的患者攜帶編碼肌小節蛋白基因中的突變，也被稱為肌節基因病[1]。HCM的特征以心室肌肥厚為主要特點，通常表現為無繼發性原因的室間隔非對稱性肥厚，可具有多種臨床表現。根據超聲心動圖測定的左心室流出道與主動脈峰值壓力階差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）可將HCM患者分為梗阻性、非梗阻性及隱匿梗阻性3種類型，即安靜時LVOTG≥30mmHg為梗阻性；安靜時LVOTG正常，負荷運動時LVOTG≥30mmHg為隱匿梗阻性；安靜或負荷時LVOTG均＜30mmHg為非梗阻性[2]。肥厚型心肌病是相對常見的遺傳性心肌病，在一般人群中發病率約為1∶500[3]，最近相關調查提示發病率較前有所升高。目前臨床多采用對癥治療延緩其病情進展，但無法逆轉疾病，近年來分子水平檢測方法進展迅速，結合2014歐洲心臟病學會（European Society of Cardioloy，ESC）關于HCM指南，本文就HCM傳統治療及基因進展作一綜述。

1 生活方式的調整

確診HCM的患者不論其癥狀如何，都推薦其生活方式的優化，其目的主要是減少加重流出道梗阻因素、減少猝死風險。2011年美國心臟協會和美國心臟病學會指南（American College of Cardiology Foundation/AmericanHeartAssociation，ACC/AHA）建議鼓勵低強度有氧運動，最近相關數據支持中等強度的運動，但規模不足以評估其絕對安全性[4]。體育運動可能會通過以下機制增加猝死的風險：誘發心臟結構改變，如心肌結構纖維化改變，同時運動產生的生理改變（如交感神經引起兒茶酚胺釋放）可能會在HCM誘發惡性心律失常。

2 藥物治療

HCM藥物治療的主要目的是減少左心室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）梗阻，從而減輕患者臨床癥狀。導致LVOT梗阻的最重要因素是二尖瓣在收縮期前移，被稱為收縮期前向運動（systolic anterior motion，SAM）。SAM是由收縮期高速流過LVOT的血流所致，血流將二尖瓣瓣葉向室間隔牽拉（或拖拽），導致前移的二尖瓣-間隔碰觸，并且使流出心臟的血流受到直接阻抗[5]。在癥狀出現之前通常不推薦常規預防性藥物治療，因為沒有證據表明藥物治療會改變無癥狀患者的自然病史[6]。

2.1 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑是最早用于治療有癥狀的HCM的藥物之一，也是目前首選的藥物。大多數支持對HCM患者使用β受體阻滯劑的證據依據都是其能降低在誘發狀態下（比如運動）壓力階差的增加，對靜息狀態下的壓力階差影響較小[7]。Nistri等[7]納入了27例不存在靜息性LVOT梗阻但存在運動誘發性LVOTG≥30mmHg的HCM患者，服用納多洛爾或比索洛爾藥物治療，進行為期1年的隨訪，表明其明顯降低了運動后LVOTG（36mmHg，基線時為87mmHg）。其原因可能是在激發狀態下β受體阻滯劑更能抑制交感神經興奮性，同時β受體阻滯劑沒有血管擴張的潛在風險。因此對于存在心力衰竭和LVOT梗阻的顯著癥狀的患者，推薦首選β受體阻滯劑[6]。治療常常以小劑量開始，在血壓和心率能夠耐受的范圍內逐漸調高劑量，目前有文獻推薦將患者的基礎心率控制在50～60次/min時的劑量即為理想，建議在可耐受范圍內調整到最大劑量，Ostman-Smith等[8]發現大劑量的普萘洛爾5～23mg/（kg·d）可降低青少年患者的死亡風險。

2.2 非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑 對于β受體阻滯劑單藥治療后癥狀改善不明顯或存在β受體阻滯劑禁忌證的患者，推薦首選維拉帕米[9]。地爾硫卓也可以改善左心室舒張功能，其通過阻斷心肌細胞Ca2+通道，降低心肌收縮力，改善心室舒張功能[10]。對于二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，并不推薦應用于肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）的治療。維拉帕米或緩釋地爾硫卓的初始劑量可為120mg/d或180mg/d，并加量至480mg/d[11]。Rosing等[9]對227例患者的研究中，59%的患者在2年內服用維拉帕米，其生活質量與之前服用β受體阻滯劑治療相比有明顯改善，32例患者運動能力提高，且室間隔厚度也下降。Lan等[12]通過HCM的細胞水平證明維拉帕米能顯著改善心肌肥厚、阻斷Ca2+通道。但由于維拉帕米的擴血管作用更明顯，可使LVOT梗阻患者發生低血壓、引起竇性停搏、房室傳導阻滯，在肺靜脈壓力顯著增高患者中還可能導致肺水腫[13]。

2.3 其他常見的治療 丙吡胺是具有負性肌力作用的Ⅰ類抗心律失常藥物，是唯一顯示能降低HCM中靜息LVOTG的藥物，即對存在靜息性或誘發性LVOT梗阻的患者有益[14]。Sherrid等[15]的多中心隊列研究將118例接受丙吡胺治療的LVOT梗阻的HCM患者與373例未接受丙吡胺治療的該類患者進行了比較，平均隨訪3年的結果顯示，78例（66%）患者使用丙吡胺維持而無需侵入性措施干預（外科肌切除術、酒精消融或起搏），靜息狀態平均流出道壓力階差由（75±22）mmHg下降至（40±54）mmHg，心功能分級由（2.3±0.7）級恢復至（1.7±0.6）級，接受丙吡胺治療的患者死亡率和猝死率有下降趨勢，故Sherrid建議，對藥物治療無效的HOCM患者考慮侵入性治療之前可先嘗試丙吡胺治療。我國2017年指南也將丙吡胺列為Ⅰ類推薦的治療藥物[2]。盡管丙吡胺的負性肌力作用強于β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑，但與所有抗心律失常藥物一樣，有致心律失常的風險。如丙吡胺可縮短加快房室結傳導，可能在心房顫動或者心房撲動時導致快心室率；延長QT間期可能導致尖端扭轉型室性心動過速；產生顯著的抗膽堿能不良反應，引起眼睛、口唇干燥、尿潴留等[16]。Araujo等[17]研究發現，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦可在一定程度上改善心肌重構、心功能，但因其不良反應（低血壓、暈厥等）限制了臨床應用。Patel等[18]通過對具有人類βMHC基因的小鼠研究發現，辛伐他汀可逆轉小鼠心肌肥厚及纖維化。Stauffer等[19]小鼠模型研究提示拮抗雌激素的方式可以延緩小鼠心肌肥厚。有動物實驗表明Ca2+脫敏試驗可延緩HCM模型小鼠心肌進展，提示可能是治療HCM的新方法[20]。除此之外抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸、晚鈉電流選擇性抑制劑、雷諾拉嗪也證實有延緩心肌重構的功能，尚處于動物實驗階段。

3 非藥物治療

對于HCM患者藥物治療仍為一線方案[21]。如果最大劑量的藥物治療后患者仍有顯著的心力衰竭癥狀，美國紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）分級為Ⅲ/Ⅳ，或患者存在判定為與LVOT梗阻所致血流動力學受損有關的反復暈厥，LVOTG＞50mmHg，需要考慮手術治療。

3.1 外科室間隔肌切開術 1968年Morrow等首次報道室間隔心肌切除，隨著手術技術的進展與完善，目前流行的術式已經由Morrow經典術式發展為改良擴大Morrow手術方式。該手術是通過外科開胸手術直接切除室間隔隔肌緩解LVOT梗阻，并且行心間隔肌切除術時能夠治療同時存在的其他問題，如合并冠狀動脈病變、先天性二尖瓣病變、心房顫動。Woo等[22]有經驗的中心病例研究表明，肌切除術后的手術死亡率從最初2.1%降至0.7%。Ommen等[23]研究表明室間隔肌切開術后1、5和10年的生存率分別為98%、96%和83%，顯著高于藥物治療的HOCM患者的生存率。McLeod等[24]研究表明室間隔肌切除可使幾乎所有患者的LVOTG及心力衰竭癥狀改善、減少植入型心律轉復除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）放電，提高 HCM 患者生存率。2011年ACC/AHA HCM的診治指南也指出對于有經驗的中心，外科間隔心肌切除術是大多數有嚴重癥狀、藥物治療無效的HOCM患者的首選治療方案，尤其年輕、較健康的成年人合并同時需外科手術的心臟疾病患者，且外科室間隔肌切除術對于有癥狀的、LVOTG≥50mmHg的兒童亦是有益的[25]。隨著介入手術的發展，外科治療的地位有所下降。2014年ESC的HCM診治指南中并沒有推薦單獨外科手術治療獨立的HCM，只有合并二尖瓣中-重度反流需要瓣膜修復/置換或乳頭肌干預等治療時才考慮外科肌切除治療。

3.2 經皮室間隔酒精消融術（alcohol septal ablation，ASA） 1995年Sigwart等[26]率先于冠狀動脈內注入酒精栓塞間隔支，緩解LVOT梗阻并改善癥狀。其原理為將導管選擇性插入室間隔動脈（通常給冠狀動脈第一或第二穿隔支）并注射酒精以在室間隔基底段形成局灶的心肌梗死，局部心肌梗死將使此處的心肌重構、擴大LVOT以及減少SAM使其靠近室間隔碰觸所致梗阻。Veselka等[27]的大規模隊列研究比較了1 275例接受間隔酒精消融的HCM患者，消融術后30d死亡率僅為1%，患者的LVOTG顯降低76%，死亡率為2.4%。2005年薈萃分析中，2 013例患者接受ASA，2 791例患者接受室間隔肌切開術，隨訪了6.2年，發現ASA消融后LVOTG平均降低71%，但兩組患者在長期死亡率、惡性心律失常等方面比較差異均無統計學意義[28]。在沒有前瞻性試驗直接比較肌切除與酒精消融的長期療效情況下，正確選擇適合HCM患者的手術方式至關重要。因間隔支存在變異，以及為避免乙醇的心肌毒性和滲漏產生廣泛心肌壞死，有學者提出室間隔心肌隧道化學消融、線圈和微球栓塞治療，線圈因較多并發癥已不使用，其他兩種方法因病例數少，尚需大規模循證醫學證據。有研究表明ASA導致心肌瘢痕通常較大，平均占據左心室總質量的10%，需警惕繼發惡性心律失常的風險，但在臨床觀察中并未被證實[29]。

3.3 經皮室間隔射頻消融術 室間隔肌切除可顯著減輕LVOT，但手術創傷較大，操作復雜，恢復慢。ASA手術依賴于合適的靶血管，不推薦應用于室間隔彌漫性明顯增厚患者，技術上也不適用于兒童。近年來經導管射頻消融術發展迅速，臨床上廣泛用于治療心律失常，尤其是心房顫動。1984年Armistead等[30]首次在外科手術中利用射頻能量治療LVOT梗阻。其原理是射頻導管釋放射頻電流，使組織內溫度升高，產生局部組織的凝固性壞死，以降低LVOT梗阻，改善臨床癥狀，具有創傷小、定位精確、損傷灶局限、易于控制等優點，可用于治療兒童以及成人無合適靶血管的HCM患者。Lawrenz等[31]對19例HCM患者進行射頻消融，短期隨訪6個月，結果表明可顯著降低LVOTG，改善心功能。Cooper等[32]也同樣證實室間隔射頻消融術的短期可行性及有效性，但該項技術尚處于起步階段，消融有關的相關參數尚無統一標準，且缺乏大規模隨機對照研究、長時間臨床隨訪資料等，未來仍需要更多循證醫學證據證實其遠期臨床預后。

3.4 起搏器植入 雙腔起搏最初被用作肌切除的替代療法，其機制是利用右心室心尖部起搏使室間隔收縮提前，造成左右心室不同步收縮來減輕LVOT梗阻。隨后單中心、多中心隨機研究表明，LVOTG平均僅降低50%，且運動耐力無顯著改善，確切的療效類似安慰劑[33-34]。2014年ESC的HCM指南指出只有當合并房室傳導阻滯時才考慮應用，單純HOCM的治療不建議使用，推薦級別較低。小樣本研究表明，對于HCM合并LVOT梗阻[35]或左束支傳導阻滯[36]，心臟再同步化治療伴雙室起搏治療的可行性，尚需要更多數據。

3.5 ICD HCM患者發生猝死的機制主要是發生室性心動過速或心室顫動，而ICD能夠有效終止室性心動過速發生，從而降低心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）發生。2011年ACCF/AHA以及2014年ESC的指南均推薦對于高危SCD患者植入ICD，2014年ESC猝死風險率模型（HCM Risk-SCD）預測未來5年內SCD概率，其包括患者年齡、左心室壁最大厚度、左心房直徑、家族猝死史、暈厥史、非持續性室性心動過速[37]。2017年中國成人HCM診斷與治療指南提出符合高危患者的條件并建議ICD植入[2]：（1）具有心室顫動、持續性室性心動過速或心臟停搏的病史；（2）早發SCD家族史，包括室性快速心律失常的ICD治療史；（3）不明原因的暈厥；（4）動態心電圖證實的非持續性室性心動過速；（5）左心室壁最大厚度≥30mm。同時提出在評估了常規的危險因素后，對風險仍處于臨界的HCM患者，若患者具備以下SCD潛在危險因素之一時，也建議植入ICD：（1）心臟磁共振成像對比劑延遲增強陽性；（2）攜帶多個致病基因突變（即致病突變個數＞1）。

4 基因指導下精準治療進展

4.1 基因突變和類型 在既往發表的歐洲心肌病登記中，關于遺傳學的信息非常缺乏。近年來，全國大的隊列研究陸續報道了HCM的更多主要致病基因。截至2015年目前已發現了編碼肌節粗肌絲蛋白或細肌絲蛋白基因中≥11個致病基因，超過1 500種突變，絕大多數突變為錯義突變，即單個正常氨基酸被另一個替換[38]。其他常見突變為移碼突變，因插入或刪除一個或多個核酸而產生的截短蛋白。在大多數研究人群中，心肌肌球蛋白結合蛋白C（myosin bindingprotein C，MYBPC3）基因突變最常見，在明確突變中占比多達50%，其次是心肌β-肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MYH7）基因突變，見于25%～40%的患者[39]。肌鈣蛋白Ⅰ、肌鈣蛋白T、α-原肌球蛋白基因突變僅占5%～10%的病例，但可能出現不同表型[37]。臨床診斷的HCM患者中，可多達50%沒有肌節基因突變[40]。有證據顯示這些HCM可能與非肌節基因有關（Z盤基因、修飾基因、線粒體基因），但尚缺乏更多臨床證據[41]。近年來父母無基因突變而發生HCM的散發性患者被發現，這些患者與家族性疾病患者存在類似的遺傳學基礎和發病機制[42]。

4.2 基因檢測與致病性 近年來二代測序技術發展包括靶向基因測序、全外顯子測序、全基因組測序，幫助識別更多的HCM患者，以及發現更多意義不明的變異型（variants of uncertain significance，VUS）。決定基因突變是否致病經常是基于概率，而不是“是”或“否”的二元論[40]，當前可通過許多標準來判斷HCM先證者中發現的突變是否有致病性[43]：（1）家族成員中HCM表型與突變共分離；（2）曾有報道該突變為HCM病因；（3）無HCM患者對照組缺乏該突變；（4）基因突變導致蛋白質結構發生重要改變；（5）識別的突變所致氨基酸改變發生在蛋白質的保守區域。基因檢測可在一定程度上對HCM進行猝死風險分層，有研究表明基因型陽性患者發病年齡更早，發生室性心律失常及SCD風險更高，且雙重或三重突變時，疾病表達更早，程度更嚴重[44]。某些已知基因型似乎是SCD高危基因型，如MYH7突變引起的HCM表型比MYBPC3突變嚴重，猝死風險也較高[45]。ACCF/AHA指南也建議對HCM進行基因檢測，以促進家族篩查和致病突變的推斷[6]。

4.3 基因型陽性/表型陰性（G+P-） 對于檢測到與先證者相同的致病突變的親屬，而無左心室肥厚（LVH-）影像學證據患者，被稱為G+P-，對于此類患者治療尚無統一方案，目前沒有有力證據表明其家族成員猝死的風險增加。近來Maurizi等[46]對多中心128個HCM家系共納入203個G+LVH-個體進行長達（6±2）年隨訪表明，G+LVH-患者臨床預后較好，其中包括幾乎20%已經達到相對高齡的患者，沒有出現HCM疾病相關死亡或并發癥。有文獻支持對于G+P-家族成員，不反對競爭性體育運動，建議是延長心臟影像學監測時間，至少應監測至中年（即40歲），檢測是否出現表型[47]。

4.4 基因治療策略 HCM目前治療側重于對癥治療，基因治療理論上可實現根本性治療。隨著基因檢測技術的發展，根據在具有有害下游效應的基因中產生功能缺失（敲除），或將正常功能恢復到突變基因（敲入）的策略，現在已有基因組編輯、外顯子跳躍、等位基因特異性沉默、剪接體介導的RNA反式剪接和基因替換方式以去除遺傳缺陷[48]。這些技術大多數已經在動物或人體誘導的HCM多能干細胞模型中進行了功效測試。Mearini等[49]通過AAV載體（尤其是AAV9）將非突變的Mybpc3 cDNA注入Mybpc3敲除小鼠，發現成功地增加了功能性cMyBP-C的表達（約為野生型的60%），防止年輕小鼠心肌肥厚和心功能受損。Ma等[50]證明了使用CRISPR-Cas9在人類生殖細胞中成功修正MYBPC3突變。Prondzynski等[51]通過MYybpc3在人誘導的多能干細胞衍生的心肌細胞（hiPSC-CMs）中進行基因置換，達到抑制心肌肥大并恢復部分基因表達。

5 總結與展望

HCM是遺傳性心臟病，藥物治療、介入治療以及外科手術無法逆轉已肥厚心肌。基因檢測是臨床實踐中不可或缺的一部分，它具有診斷和一定的預測價值。新的測序技術正在增加候選基因的數量，以識別更多VUS。目前我們迫切需要獲得適合中國人精確的基因組學，明確基因與表型關系，以指導我國HCM患者治療。相信在未來，基因指導下的精準醫療有可能徹底治療HCM。