亞洲人群CYP2D6基因多態性與精神分裂癥患者利培酮及其代謝物血藥濃度關系的系統評價

楊 燕，肖 林，李雙嬌，何文富

利培酮(risperidone,RIS)為苯并異噁唑衍生物，主要用于治療急性、慢性精神分裂癥以及其他各種精神病性的陽性和陰性癥狀，還可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀，是臨床常用的第二代抗精神病藥物。主要經細胞色素P450-2D6酶(cytochrome P-450 2D6 enzyme,CYP2D6)代謝為9-羥利培酮(9-hydroxyrisperidone,9-OH-RIS)，二者有同樣的藥理作用[1]。CYP2D6是最具有多態性的藥物代謝酶，在東方人群中主要的突變等位基因是CYP2D6*10。近年來，隨著藥物基因組學的發展，多項研究發現CYP2D6基因多態性與RIS、9-OH-RIS及總活性產物血藥濃度的個體差異具有相關性[2-4]。因此，作者對已發表的關于亞洲人群CYP2D6基因多態性與精神分裂癥患者RIS及其代謝物血藥濃度關系的文獻做系統評價，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“Risperidone,CYP2D6,Cytochromes,Cytochrome p-450 enzyme,Genotype,Genes,Polymorphism”為英文檢索詞，以“利培酮、細胞色素P450酶、CYP2D6、基因型、基因多態性”為中文檢索詞，檢索PubMed、EMbase、PsychInfo、中國生物醫學文獻服務系統、中國知網、維普網和萬方數據庫，檢索時間為建庫至2017年11月。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①研究類型：國內外有關亞洲人群精神分裂癥患者RIS及其代謝物與CYP2D6基因多態性的研究、隊列研究；②研究對象：接受RIS治療的精神分裂癥患者，診斷依據符合美國精神疾病診斷和統計手冊第4版、國際疾病分類第10版、中國精神障礙分類與診斷標準第3版，患者為亞洲人群，不限年齡、性別；③干預措施：將患者按基因分型結果分為CYP2D6*1/*1、*1/*10、*10/*10；④結局指標：RIS及其活性代謝產物血藥濃度；⑤語種限制為中文或英文。排除標準：綜述型文章；病例報道；重復研究資料及資料不全的文獻。

1.3 文獻篩選及數據提取 由2位研究者按照納入與排除標準獨立篩選納入文獻、提取數據，如有分歧，經討論達成共識。對納入文獻提取以下信息：研究作者、發表年份、發表期刊、納入患者基本信息、基因檢測DNA來源、用藥情況、CYP2D6基因檢測結果、RIS及其代謝物血藥濃度等。

1.4 文獻質量評價 采用STREGA工具[5]對納入的研究進行質量評價，包括：樣本量是否充足；診斷標準是否明確；分組匹配是否清晰；研究組間是否具有可比性；基因檢測方法是否合理；數據是否充分。

1.5 統計學處理 采用Cochrane協作網RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)為分析統計量，WMD采用Z檢驗，檢驗水準α=0.05，各效應量均以95%可信區間(confidence intervals,CI)表示。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析。采用I2判斷異質性的大小，I2>50%說明研究結果間異質性較大，采用隨機效應模型；反之，則使用固定效應模型。若納入研究提供的數據不能進行Meta分析，則進行描述性分析。采用漏斗圖分析可能存在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻納入結果 共檢索到文獻1 589篇，查重去掉586篇，剩余1 003篇。閱讀標題、摘要和全文，最終納入符合要求的文獻6篇[6-11]。

2.3 Meta分析結果 不同CYP2D6基因型對精神分裂癥患者RIS及其代謝物血藥濃度的影響見表2，Meta分析結果見表3。

表1 納入研究的文獻基本情況及質量評價

表2 不同CYP2D6基因型對精神分裂癥患者RIS及其代謝物血藥濃度的影響

表3 不同CYP2D6基因型對精神分裂癥患者RIS及其代謝物血藥濃度關系的Meta分析

2.3.1 不同CYP2D6基因型與RIS血藥濃度的關系 5篇[6-8,10-11]文獻報道了CYP2D6基因型與精神分裂癥患者RIS血藥濃度的關系。2篇[6-7]文獻進行了Meta分析，結果顯示，RIS血藥濃度在不同基因型中差異比較有統計學意義(P<0.05)，在CYP2D6*10/*10基因型攜帶者中最高，其次是CYP2D6*1/*10和*1/*1，差異比較有統計學意義(P<0.05)，結果詳見表3，圖1。Mihara等[10]和Roh等[11]研究提示RIS在不同基因型中有顯著差異，周健等[8]研究結果提示每公斤體質量劑量RIS的血藥濃度(concentration of risperidone,CRIS)在CYP2D6各基因型的分布差異比較有統計學意義(P<0.05)。

2.3.2 不同CYP2D6基因型與9-OH-RIS血藥濃度的關系 4篇[6-7,10-11]文獻報道了CYP2D6基因型與精神分裂癥患者9-OH-RIS血藥濃度的關系，2篇[6-7]文獻納入Meta分析，Meta分析結果及Mihara等[10]和Roh等[11]研究結果均顯示，服用RIS后，9-OH-RIS血藥濃度在不同CYP2D6基因型攜帶者中差異比較無統計學意義(P>0.05)。

2.3.3 不同CYP2D6基因型與總活性產物血藥濃度的關系 4篇[6-7,10-11]文獻報道了CYP2D6基因型與精神分裂癥患者總活性產物濃度的關系。Mihara等[10]和Roh等[11]研究結果提示，服用RIS后總活性產物濃度在不同基因型攜帶者中差異比較無統計學意義(P>0.05)。2篇[6-7]文獻進行Meta分析，結果顯示，服用RIS后，CYP2D6*10/*10攜帶者總活性產物濃度高于CYP2D6*1/*1攜帶者，差異比較有統計學意義(P<0.05)；基因型*1/*10與*1/*1及*10/*10攜帶者相比，總活性產物濃度差異比較無統計學意義(P>0.05)，結果詳見表3。

2.3.4 不同CYP2D6基因型與RIS/9-OH-RIS值的關系 4篇[7,9-11]文獻報道RIS/9-OH-RIS值在不同CYP2D6基因型中差異比較有統計學意義(P<0.05)。Meta分析結果顯示，服用RIS后，*10/*10攜帶者RIS/9-OH-RIS值明顯高于*1/*1、*1/*10攜帶者(P<0.05)，后2者組間差異比較無統計學意義(P>0.05)，結果詳見表3。

圖1 不同CYP2D6基因型與RIS血藥濃度的關系的Meta分析

2.4 發表偏倚分析 采用漏斗圖分析納入文獻的發表偏倚，經分析，漏斗圖圖形對稱，不存在發表偏倚。

3 討論

CYP2D6位于22號染色體上，由497個氨基酸組成，常有70～100種等位基因突變位點，某些基因突變可造成蛋白酶對特定藥物代謝及療效的差異[18-19]。CYP2D6是RIS代謝反應中最主要的限速酶，CYP2D6*10(100 C>T)是亞洲人群中最常見的突變體之一，突變后能夠表達一種不穩定的、活性更低的代謝酶[12-13]。

RIS有很強的中樞5-羥色胺受體，尤其是5-羥色胺2A受體和D2受體的拮抗作用，對α1和α2受體表現出高親和性。在體內，RIS經CYP2D6代謝成9-OH-RIS，2者共同構成抗精神病藥物的有效成分；RIS在體內的另外一個代謝途徑為N-脫烴作用[14]。研究表明[15]，在健康志愿者中RIS藥代動力學參數與CYP2D6*10顯著相關。本研究發現，在精神分裂癥患者中，RIS血藥濃度在不同基因型中有顯著差異，在CYP2D6*10/*10基因型攜帶者中最高，其次是CYP2D6*1/*10和*1/*1；CYP2D6*10/*10攜帶者RIS/9-OH-RIS值明顯高于CYP2D6*1/*1、*1/*10攜帶者；CYP2D6*10/*10攜帶者體內總活性產物濃度高于CYP2D6*1/*1攜帶者。國外研究報道早發精神病患者CYP2D6*10等位基因多態性對RIS和9-OH-RIS穩態血藥濃度的影響與本研究結果完全一致[4,16]。這些結果出現的可能原因是CYP2D6*10表達的代謝酶活性更低，RIS代謝慢，血藥濃度更高。本研究發現，服用RIS后9-OH-RIS血藥濃度在不同CYP2D6基因型攜帶者中無顯著差異。以上結果可推測CYP2D6*10等位基因是RIS血藥濃度在亞洲精神分裂癥患者中產生個體化差異的重要原因。

本研究存在一定的局限性，只納入了中英文公開發表的文獻，部分文獻的樣本量小、質量較低，分析結果可能存在一定的偏倚。因此仍需要更多高質量、多中心、大樣本的研究，以提供更高質量的結果。

綜上所述，本研究結果顯示，在亞洲精神分裂癥患者人群中，CYP2D6*10基因多態性與RIS血藥濃度、RIS/9-OH-RIS值是顯著相關的，與9-OH-RIS血藥濃度無顯著相關性。其中，攜帶CYP2D6*10/*10基因型較攜帶CYP2D6*1/*10和*1/*1型有更高的RIS血藥濃度和RIS/9-OH-RIS值。