射波刀治療>3 cm腦轉移瘤的療效及安全性

關高娃，康靜波

隨著惡性腫瘤發病率逐年升高，腦轉移率亦較前明顯升高，統計顯示約1/3的惡性腫瘤存在腦轉移[1-2]，是導致腫瘤治療失敗及死亡的主要原因，其中少部分腦轉移病灶最大直徑>3 cm，患者表現為頭痛、嘔吐及相應神經定位癥狀。目前臨床尚無針對較大腦轉移瘤的標準治療，需綜合考慮病變及患者情況選擇[3]。治療方法包括手術、化療、放療或聯合治療。手術是>3 cm腦轉移瘤的治療手段之一，但因其開顱及麻醉等風險、顱內轉移瘤情況、患者的功能狀態及全身性疾病等多方面因素影響，僅適合少部分患者[4-5]?；熞蛩幬飿O少能通過血腦屏障，不作為腦轉移瘤的主要治療手段。放療包括全腦放療(whole-brain radiotherapy,WBRT)及立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)，WBRT因受限于正常腦組織劑量使腫瘤無法達到致死劑量，轉移灶控制時間短、易復發，且近年越來越多的文章報道了WBRT放射性腦損傷所致患者認知功能下降，從而影響生活質量，所以目前WBRT更多的應用于多發腦轉移瘤(>3個)患者的治療。SRS又包括伽瑪刀和射波刀。其中，伽瑪刀適應證為直徑≤3 cm的腦轉移瘤，治療前有創安裝頭架，且單次照射劑量高增加了腦放射損傷幾率[6-7]。射波刀可以分次(3～5次)完成同等劑量，即達到了有效治療劑量控制腫瘤，又減少了腦壞死等晚期并發癥的發生，成為近年來轉移病灶≤3個的腦轉移瘤患者新的有效治療手段，也彌補了>3 cm腦轉移瘤的治療空缺。本研究回顧性分析47例射波刀治療>3 cm腦轉移瘤患者的臨床療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取中國人民解放軍總醫院第六醫學中心2013年7月—2015年6月由組織病理確診的惡性腫瘤發生腦轉移患者共計47例，治療前行腦增強MRI證實顱內存在直徑>3 cm轉移瘤。腦轉移灶共計53個，43例單發，2例為3個病灶，其余2例為2個病灶；合并顱外轉移者16例；男性24例，女性23例；年齡26～81歲，中位年齡54歲。卡氏評分量表(Karnofsky performance scale，KPS)評分：≥70分36例，<70分11例。腦腫瘤獨立遞歸分級(recursive partitioning analysis，RPA)Ⅰ級16例，Ⅱ級20例，Ⅲ級11例。原發腫瘤部位：肺癌30例，消化道腫瘤7例，乳腺癌5例，惡性黑色素瘤2例，腮腺癌、纖維肉瘤及神經內分泌癌各1例(表1)。

1.2 臨床表現 有明顯神經系統癥狀39例，因腫瘤大小、周圍水腫及部位等不同，29例表現為頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀，17例肢體活動障礙，9例語言障礙，5例共濟失調；其余8例神經系統癥狀輕微。

1.3 治療方法

1.3.1 定位方法 患者仰臥位，頭模固定，頭顱定位CT/MRI增強掃描，CT層厚2 mm，MRI層厚3 mm，MRI序列包括T1、T2加權。

1.3.2 靶區勾畫 將定位圖像傳送至射波刀計劃系統，醫師融合CT及MRI影像，精確勾畫靶體積及危及器官。

1.3.3 處方劑量 8～12 Gy/次，3～5次，處方等劑量線為72%～85%。

1.3.4 計劃制定 物理師制定計劃，主治醫師審核方案并進行劑量驗證，最后實施治療。

1.4 近期療效及不良反應評價

1.4.1 近期療效 所有患者治療前、治療后1周及治療后1個月填寫癌癥患者生命質量測定量表(FACT-G中文版v4.0)評估生存質量改善情況。

1.4.2 影像學評價標準 放射治療后3個月復查頭顱增強MRI，根據實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)分為：完全緩解(complete response,CR)為所有目標病灶消失持續4周；部分緩解(partial response,PR)為基線病灶長徑總和縮小≥30%持續4周；疾病進展(progre-ssive disease,PD)為基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶；疾病穩定(stable disease,SD)為基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。

表1 患者臨床資料

1.4.3 放射損傷 采用美國腫瘤放射治療協會(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)急性放射損傷分級標準及歐洲癌癥治療研究組織(European Organization Research and Treatment Cancer，EORTC)晚期放射損傷分級標準評估放療反應。

1.4.4 觀測指標 包括總有效率即[(CR+PR)/病例總數]×100%、疾病控制率(disease control rates，DCR)即[(CR+PR+SD)/病例總數]×100%、總生存期(overall survival,OS)及放射損傷。

1.5 統計學處理 應用SPSS 22.0統計軟件，生存率及局部控制率采用Kaplan-Meier方法計算,并用Kaplan-Meier行單因素分析，篩選出有統計學意義的影響因素后進一步用Cox回歸分析進行多因素分析。生存時間自開始射波刀治療之日起進行計算，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 所有患者均順利完成射波刀治療，治療后1周及1月患者較治療前生存質量改善率分別為9%和72%。治療后3個月復查腦增強MRI評估療效，47例患者中CR 9例，PR 30例，SD 6例，PD 2例，治療總有效率(CR+PR)為83.0%，DCR(CR+PR+SD)為96.0%。6個月及1年OS分別為95.7%和93.6%(圖1)。

圖1 47例生存曲線

2.2 生存及預后分析 隨訪5～24個月，中位隨訪時間13個月，失訪2例。隨訪至2015年10月末，3例患者死亡，均死于腫瘤全身進展，顱內病灶尚穩定。在單因素分析中，病灶數、原發病灶是否控制、RPA分級及KPS評分與長期生存獨立相關，P值分別為P=0.000 4、P=0.025、P=0.000 1、P=0.000 9，差異有統計學意義。進一步將上述4項用Cox回歸法行多因素分析提示，原發灶是否控制及KPS評分為影響預后的高危因素，比值比(odds ratio,OR)分別為4.573[95%置信區間(confidence intervals,CI)(1.831～11.421)，P=0.001]、5.014[95%CI(1.303～19.289)，P=0.019]。

2.3 放射損傷 損傷主要為放射性腦水腫，其中急性腦水腫1例(2%)，激素依賴性腦水腫1例(2%)，給予甘露醇、激素等治療后癥狀均有改善，余下大多數患者癥狀輕微，至隨訪結束，無3級以上不良反應，未出現放射性腦壞死病例。

3 討論

惡性腫瘤一旦發生腦轉移生存期將明顯縮短，既往由于治療手段有限，生存期平均1～3個月，治療目的為改善臨床癥狀、延長患者生存。王建峰等[8]報道的1～4個腦轉移瘤患者的WBRT與SRS治療數據對比分析顯示，SRS可明顯提高1年生存率及局部控制率[OR=2.78,95%CI(1.57～4.92)，P=0.000 4；OR=4.80,95%CI(2.69～8.57)，P<0.000 01]。RTOG在單個腦轉移瘤患者的治療研究中指出，相比單純放療SRS能明顯提高病灶的局部控制率及患者的生存率[9]。但對于>3 cm的腦轉移瘤，單次SRS治療后常導致明顯顱高壓等癥狀，遇腦壞死病例還需外科手術治療，限制了SRS對較大腦轉移瘤的治療[7]。近些年有研究者提出采用分次立體定向放療(fractionated stereotactic radiotherapy,FSRT)，即射波刀，治療大體積腦轉移瘤[10-11],結果顯示DCR提高，副反應可耐受。國外采用該方法治療顱內較大轉移瘤的幾項研究中亦證實提高了DCR，且放射損傷較輕[12-13]。上述幾項研究[9-11]符合腫瘤細胞分化、增殖的生物學規律，短時間內提高放療總劑量，避免了腫瘤細胞的加速再增殖，從而提高腫瘤DCR，而對于>3 cm的腦轉移瘤，又避免了頭部伽瑪刀單次大劑量照射的正常腦組織放射損傷，尤其降低了放射性腦壞死的發生率。

通過理論與實踐的結合，近年射波刀廣泛用于治療大體積腦腫瘤。Wang等[14]報道的射波刀治療>3 cm腦轉移瘤的研究顯示，8 Gy/次×3次的治療是有效且安全的。Inoue等[15]報道的145例射波刀治療>10 cm腦轉移瘤，神經系統癥狀改善率為26.8%(97例)，腫瘤DCR為95.8%，放射性腦壞死發生率為2.1%(3例)。Jeong等[16]報道37例射波刀治療>3 cm腦轉移瘤，35 Gy/(3～5)次，癥狀改善率為57.1%，治療前神經功能缺損癥狀改善率為45.9%，腫瘤DCR為86.8%，中位OS為16個月，無進展生存期為11個月，2或3級放射損傷發生率為15.8%。Murai等[17]報道30～35 Gy/5次和27～30 Gy/3次完成在治療顱內較大轉移瘤中的有效性和安全性。

本研究報道的單獨射波刀治療47例>3 cm腦轉移瘤患者(43例單發，4例患者腦轉移灶≤3個)的療效，與文獻報道相符，以局部高劑量、腦組織保護更佳、治療時間短等優勢，為患者后續針對原發腫瘤治療創造了時機，延長了生存期，是>3 cm腦轉移瘤患者有效且安全、無創的治療手段，但最佳劑量分割方法有待進一步研究。本研究病例數少，回訪時間短，對于患者的遠期療效及不良反應仍需觀察。