心力衰竭的藥物治療進展

依帕爾古麗·依明尼牙孜 綜述，阿迪拉·阿扎提 審校

(新疆醫科大學第一附屬醫院心血管內科，烏魯木齊 830011)

心力衰竭是心臟疾病發展的終末階段，有著極高的發病率，住院率及病死率[1]。全球有超過2 600萬人患有心力衰竭，在發達國家，心力衰竭的發病率超過1.5%。隨著我國人口老齡化趨勢的增加，35～74歲年齡階段，心力衰竭發病率為1.3%，而80歲以上老年人心力衰竭發病率已超過10%[2]。傳統的心力衰竭治療主要包括強心、利尿和擴血管3個方面。20世紀90年代以后，心力衰竭的治療理念轉變為神經內分泌阻斷及逆轉心室重構[3]，而達到降低心力衰竭的住院率和病死率，改善患者的臨床癥狀，提高患者生活質量的目的[4]。

1 傳統藥物治療

1.1血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI) ACEI通過阻斷血管緊張素轉換酶的作用，使血液及組織(如心臟、血管、腎、腦等)中的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的水平下降，從而可削弱AngⅡ所引起的心肌細胞的炎性反應、纖維化等效應，長期應用(治療時間不少于6個月)能有效阻止和逆轉心室重構，提高血管順應性[5]。對于所有有癥狀的射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)患者，除非有禁忌證或是不能耐受，均應使用AngⅠ治療(ⅠA類推薦)。

1.2AngⅡ受體阻滯劑(ARB) ARB不影響緩激肽途徑，故不引起刺激性干咳和血管性水腫等不良反應。根據指南推薦，ARB只能作為因嚴重毒副作用而不能耐受ACEI的一種替代治療[6]。

1.3醛固酮受體拮抗劑(MRA) MRA通過阻滯醛固酮與受體的結合，可部分阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)的作用。根據指南推薦，對于已應用ACEI及β受體阻滯劑治療后仍有臨床癥狀的HFrEF患者，推薦使用MRA降低心力衰竭的住院率和病死率(Ⅰ類推薦)。

1.4β受體阻滯劑 β受體阻滯劑主要通過抗交感神經及RASS而發揮保護作用。對于盡管用了一種ACEI、且多數病例用了一種利尿劑治療后仍有癥狀的HFrEF患者，β受體阻滯劑可進一步降低病死率和發病率(Ⅰ類推薦)[7]。

1.5利尿劑 利尿劑通過促進鈉、水排泄，降低心臟前后負荷，減輕心功能不全癥狀，臨床上常見的利尿劑有以下幾類：袢利尿劑、噻嗪類、保鉀利尿劑、碳酸酐酶抑制劑[8]。但是隨著病情進展，易出現利尿劑拮抗，利尿作用減弱[9]。劉梅臣等[10]研究表明，新型利尿劑——抗利尿激素受體拮抗劑，代表藥物為托伐普坦和利伐普坦，該類藥物特別適于伴稀釋性低鈉血癥的心力衰竭患者，使用后可增加尿量，升高血鈉水平和提高血漿滲透壓。還有研究發現，慢性心力衰竭患者聯合糖皮質激素，糾正心力衰竭患者糖皮質激素分泌異常可提高β受體敏感性，增強心肌收縮力及左心室輸出量[11]。

1.6強心苷類 強心苷類為歷史悠久的具有強心作用的苷類化合物，代表藥物有洋地黃類。洋地黃類藥物是治療充血性心力衰竭的首選藥物，能直接增加心肌收縮力、減慢心率、減慢房室傳導及利尿效應。其藥理作用與毒性類似，治療量與中毒量十分相近，若患者出現洋地黃中毒的心臟表現，常提示其心肌損害嚴重[12]。鈣增敏劑(代表藥物為左西孟旦),可提高肌鈣蛋白C對細胞內鈣的敏感性,提高肌動蛋白與肌球蛋白橫橋的結合效率,還可使血管平滑肌細胞上腺苷三磷酸(ATP)依賴的鉀通道開放,導致外周血管擴張,從而降低心臟后負荷。左西孟旦不增加心肌耗氧,也不增加環磷酸腺苷(cAMP)和細胞內鈣離子的濃度,可避免心律失常的發生,用于各種急性心力衰竭的治療,但其對病死率的遠期積極影響仍存在爭議[13]。

2 新型藥物

2.1腦啡肽酶和AngⅡ受體雙重抑制劑(ARNI) 2016年5月，歐洲和美國分別更新了心力衰竭指南，均將新型RASS阻斷劑ARNI作為射血分數降低型心力衰竭的Ⅰ類推薦。ARNI是腦啡肽酶和AngⅡ受體的雙重抑制劑，目前臨床應用最多的是纈沙坦/沙庫巴曲、血管緊張素受體中性溶酶抑制劑沙庫巴曲纈沙坦(sacubitril/valsartan，LCZ696)。PARADIGM-HF研究是近年心力衰竭治療領域的里程碑式研究，其結果提示LCZ696與目前的標準治療ACEI相比，可進一步降低HFrEF患者心血管死亡風險(20%)、心力衰竭住院風險(21%)及全因死亡風險(16%)[14-15]。

LCZ696可阻斷AngⅡ與受體的結合，抑制AngⅡ所引起的血管收縮效應，部分阻斷RASS的作用[16]；另一方面，ARNI可抑制腦啡肽酶的作用[1]，而增加利鈉肽、緩激肽、內皮素和腎上腺髓質素等血管活性肽的水平[17]，增強其血管擴張的效應，促進尿鈉排除，增強利尿[18]。通過上述干預作用，ARNI可發揮降血壓，降低交感神經張力和醛固酮水平的功效，長期應用可產生抗心肌重構的效應[19]。動物實驗模型研究證實了LCZ696和纈沙坦都改善左心室結構和功能，而LCZ696可以獲得更好的心血管益處[20]。

ARNI不良反應方面，相關研究也提出了，LCZ696潛在的心律失常風險[21]。低血壓發作大多發生在首次用藥后3～5 h[22]。為避免血管性水腫的發生，在啟動LCZ696治療前，應停用ACEI至少36 h[23]。另外，有報道患者接受每日2次24/26 mg的沙丙胺/纈沙坦治療心力衰竭，在26 d后出現肌肉和皮膚疼痛。調查顯示肌酸激酶和肝功能檢查升高，診斷為氨基轉移酶升高的橫紋肌溶解癥[24]。中性溶酶抑制劑應謹慎應用于晚期慢性腎臟病(CKD)患者[25]。

2.2重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptid,rhBNP) rhBNP是一種通過DNA重組技術用大腸埃希菌制成的無菌凍干制劑，與心室肌產生的內源性腦利鈉肽(brain natriuretic peptid,BNP)具有相同的氨基酸排序、空間立體結構及生物活性[26]。rhBNP為非洋地黃類抗心力衰竭類藥物，具有舒張血管平滑肌、利尿、利鈉、抑制交感神經興奮、拮抗RASS、保護缺血心肌細胞等作用[27]。rhBNP可有效改善急性心肌梗死、擴張型心肌病所導致的心力衰竭患者心功能水平[28]。

2.3依伐布雷定(ivabradine) 依伐布雷定可特異性地抑制竇房結起搏電流(IF)，使起搏細胞動作電位舒張期自動去極化斜率降低，從而減慢心率[29]。有研究提示，伊伐布雷定可降低終點(因心力衰竭而住院及死亡)發生率達18%，而且提高心力衰竭患者的心功能及生活質量[30]。

2.4新型的心肌特異性肌球蛋白激活劑Omecamtiv mecarbil 通過增加肌球蛋白ATP酶比率,選擇性激活心肌肌球蛋白,使肌細胞收縮性增加，而增加左心室射血分數和每搏量,也不增加心臟的氧耗,不影響cAMP和鈣離子濃度。二期臨床試驗表明,對于急性收縮性心力衰竭的患者心肌特異性肌球蛋白激活劑可降低左心室收縮和舒張末期壓力,改善心功能,可作為首選的一種新型治療藥物，目前已進入Ⅲ期臨床試驗[31]。

2.5新型Na+/K+ATPase抑制劑(Istaroxime) XIE等[32]研究證明，心力衰竭動物模型的心肌細胞內肌漿網雷諾停敏感受體下降與實驗動物心功能惡化相關。它可通過抑制鈉-鉀-ATP酶,增加細胞內游離鈣離子濃度來增加心肌收縮力,同時也可激動肌漿網鈣泵,加速舒張細胞內游離鈣離子的清除,發揮正性舒張作用。SHAH等[33]在急性心力衰竭患者的研究中顯示,Istaroxime療效與劑量相關,最大劑量組能降低肺毛細血管楔壓,降低左心室舒張末期容積,且不降低血壓,不增加心率，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗表明,未出現低血壓、惡性心律失常和危及生命的并發癥。

2.6重組人松弛素-2(Serelaxin) Serelaxin是一種人類內源性肽(松弛素-2)重組藥物，為雙鏈構成的小分子活性肽，作為一種新型的抗心力衰竭藥物目前已進入Ⅲ期臨床實驗[34]。它通過加強NO依賴的舒張效應降低血管張力從而拮抗縮血管物質的作用，擴張體循環血管、腎臟血管且增加全身動脈的順應性[35]。松弛素還能抑制血管緊張素引起的膠原沉積及心肌纖維增生，提示松弛素可能具有抗纖維化的作用[36]。BRECHT等[37]研究發現，Serelaxin能抑制血管炎癥因子的釋放，降低腫瘤壞死因子的表達，提示Serelaxin可能對于預防動脈粥樣硬化炎性反應有一定的作用。RELAX-AHF試驗結果顯示[38]，Serelaxin可顯著緩解AHF患者呼吸困難癥狀及體征，改善其他臨床終點，包括減少心力衰竭惡化，減少利尿劑用量，縮短住院時間等，并無明顯的不良反應，但不降低AHF再住院率。

綜上所述，隨著醫學的發展，心力衰竭的治療模式也不斷改進，從短期血流動力學狀態的恢復轉變為改善衰竭心臟的生物學性質為目的的長期修復策略；從傳統的強心、利尿、擴血管的藥物轉變為神經內分泌抑制劑、并開始積極應用非藥物的器械治療[39]。上述新型藥物的應用將給心力衰竭患者帶來新的希望。