肺血栓栓塞癥抗凝相關(guān)月經(jīng)過(guò)多的研究進(jìn)展*

向 青，王曉慧 綜述，陳 虹 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 400016)

肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)是指血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支而導(dǎo)致的疾病，引起PTE的血栓主要來(lái)源于下肢的深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)，PTE和DVT合稱(chēng)為靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)[1]。PTE與DVT密切相關(guān)，大部分關(guān)于PTE的流行病學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自VTE的研究[1]，全球范圍內(nèi)VTE發(fā)病率高，美國(guó)VTE發(fā)病率約為1.17/1 000[2]，育齡期婦女VTE發(fā)病率在0.5/1 000～1.0/1 000[3]，國(guó)內(nèi)相關(guān)發(fā)病率不詳。

每周期月經(jīng)量大于80 mL或臨床上因月經(jīng)失血過(guò)多而對(duì)女性的生理、心理、社會(huì)或物質(zhì)方面的生活質(zhì)量造成干擾稱(chēng)為月經(jīng)過(guò)多(heavy menstrual bleeding，HMB)[4]，常表現(xiàn)為經(jīng)量明顯增多、經(jīng)血混合較多血凝塊、經(jīng)期時(shí)間延長(zhǎng)。HMB是育齡期PTE女患者抗凝治療中公認(rèn)的常見(jiàn)不良反應(yīng)，但國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道少見(jiàn)，分析主要原因有：(1)患者一般不會(huì)主動(dòng)說(shuō)明自己的月經(jīng)改變，部分患者甚至不告知醫(yī)師則自行更改或者停止用抗凝藥物；(2)臨床醫(yī)生對(duì)HMB欠重視，HMB通常為慢性失血，不會(huì)危及生命；(3)月經(jīng)出血量不易描述清楚，HMB對(duì)生活質(zhì)量的影響不易評(píng)估。

盡管因?yàn)殡y以精確評(píng)估月經(jīng)量、不同研究得到的發(fā)生率不完全具有可比性，但國(guó)外多項(xiàng)觀察性研究均表明育齡期PTE女患者抗凝相關(guān)HMB發(fā)生率高：VKAs相關(guān)HMB發(fā)生率為22%～65%[5-7]；口服Ⅹa因子抑制劑的育齡期女性HMB發(fā)生率不低于25%[8-12]。PTE患者抗凝相關(guān)HMB可以明顯影響患者生活質(zhì)量[13-14]，國(guó)外有抗凝相關(guān)HMB導(dǎo)致貧血、需要輸血治療的報(bào)道，也有因抗凝相關(guān)HMB而采取經(jīng)期短暫停用抗凝藥物后導(dǎo)致復(fù)發(fā)性PTE的報(bào)道，影響患者身心健康，嚴(yán)重者影響預(yù)后[15]，所以我們須重視PTE患者發(fā)生抗凝相關(guān)HMB。

1 不同抗凝藥物相關(guān)HMB發(fā)生率

抗凝是PTE患者最基本的治療方式，現(xiàn)在應(yīng)用于臨床的包括口服抗凝藥物[維生素K拮抗劑(VKAs)、直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants,DOACs)]及胃腸外抗凝藥物(普通肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉、阿加曲班、比伐盧定等)。

1.1口服抗凝藥物 VKAs是應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)的口服抗凝藥物，被廣泛應(yīng)用于臨床，其中最常使用的是華法林。英國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究顯示，在未絕經(jīng)婦女中予以VKAs治療后有70%的患者月經(jīng)出血模式發(fā)生改變，VKAs治療后HMB發(fā)生率從44%增加到71%，且50%患者顯著增加經(jīng)期持續(xù)時(shí)間[5]。

因DOACs具有不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)抗凝活性，與食品及藥物相互影響更小，使用方便等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛，主要包括Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)和Ⅱa因子抑制劑(達(dá)比加群酯)。利伐沙班為防治PTE最常用的DOACs，由于其廣泛使用，HMB逐漸被報(bào)道。據(jù)統(tǒng)計(jì)，20%發(fā)生HMB的育齡期婦女正在接受利伐沙班抗凝治療[9]。

利伐沙班及VKAs均可導(dǎo)致育齡期婦女發(fā)生HMB的概率增加，且研究表明利伐沙班相關(guān)HMB發(fā)生率較華法林更高[8，16]。MARTINELLI等[10]指出，相較于VKAs，使用利伐沙班抗凝治療PTE導(dǎo)致HMB發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)約升高2倍(HR：2.13，95%CI：1.57～2.89)，可能延長(zhǎng)月經(jīng)1 d，出現(xiàn)更多需要藥物或者手術(shù)干擾的HMB，但二者出現(xiàn)HMB導(dǎo)致失血性貧血及需要輸血治療的比例無(wú)明顯差異[8，16]。多項(xiàng)研究顯示，口服Ⅹa因子抑制劑中，伐沙班發(fā)生抗凝相關(guān)HMB的概率高于阿哌沙班及依度沙班[8-11]，阿哌沙班抗凝相關(guān)的陰道出血華法林或低分子肝素更高[17]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，低分子肝素聯(lián)合達(dá)比加群酯較低分子肝素聯(lián)合華法林發(fā)生抗凝相關(guān)HMB的概率明顯減少[18]。總之，常用口服抗凝藥物發(fā)生抗凝相關(guān)HMB的風(fēng)險(xiǎn)由高至低依次為利伐沙班、阿哌沙班、VKAs、達(dá)比加群酯。

1.2胃腸外抗凝藥物 低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉等胃腸外抗凝藥物在理論上應(yīng)該和其他口服抗凝藥物有相似的抗凝相關(guān)HMB風(fēng)險(xiǎn)。BAGLIN等[19]報(bào)道，低分子肝素較阿哌沙班發(fā)生抗凝相關(guān)HMB的概率更低，由此推測(cè)低分子肝素抗凝較利伐沙班等Ⅹa因子抑制劑發(fā)生抗凝相關(guān)HMB的風(fēng)險(xiǎn)更低。但是，因?yàn)橐话阄改c外抗凝藥多在住院期間使用，使用時(shí)間較短，而且多用于腫瘤患者或孕期婦女的持續(xù)性抗凝，大多沒(méi)有正常的月經(jīng)，故相關(guān)情況目前無(wú)明確結(jié)論。

2 發(fā)生抗凝相關(guān)HMB后的處理方法

HMB的診治首先需通過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)病史，仔細(xì)查體并結(jié)合輔助檢查判斷是否為抗凝相關(guān)HMB，并判斷患者失血量及失血速度，確定是否需要緊急處理。HMB的病因較多，PTE患者發(fā)生抗凝相關(guān)HMB時(shí)因使用抗凝藥物導(dǎo)致全身凝血機(jī)制異常，故其治療應(yīng)以PTE診治科室及血液科為主，婦科協(xié)助控制HMB[20]。并且，基于患者的病史及治療禁忌證個(gè)體化制訂合適、有效的控制HMB的方法。研究發(fā)現(xiàn)，子宮解剖異常與HMB反復(fù)發(fā)生及月經(jīng)出血量異常增多有關(guān)，因此建議發(fā)生抗凝相關(guān)HMB的患者完善檢查，明確是否有子宮解剖異常[17]。

2.1發(fā)生抗凝相關(guān)HMB后的即時(shí)處理 若患者存在血容量不足或潛在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定征象，則應(yīng)快速建立靜脈輸液通道，輸血補(bǔ)液以穩(wěn)定生命體征，立即停用抗凝藥物，糾正凝血功能，可使用氨甲環(huán)酸、雌激素、孕激素等藥物止血，必要時(shí)也可采取手術(shù)治療止血，手術(shù)治療包括子宮內(nèi)膜切除術(shù)和子宮全切除術(shù)，通常刮宮術(shù)僅用于緊急止血及病理檢查。若患者服用VKAs則需檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，若服用新型口服抗凝藥(NOACs)則需檢測(cè)肝、腎功能，另需完善妊娠試驗(yàn)除外妊娠狀態(tài)，完善影像學(xué)檢查除外合并有解剖異常，并且由婦科醫(yī)生除外其他疾病導(dǎo)致的HMB。

2.2預(yù)防下周期HMB發(fā)生

2.2.1調(diào)整抗凝方案 (1)經(jīng)期暫時(shí)停用抗凝藥物：對(duì)于抗凝相關(guān)HMB患者最具可行性、最常用的方法即在月經(jīng)開(kāi)始第2～3天停用抗凝藥物。但有研究表明，短期暫停利伐沙班會(huì)顯著增加抗凝治療時(shí)PTE患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于需要長(zhǎng)期抗凝者尤其如此[15-16]。(2)更換抗凝藥物：因?yàn)椴煌幬锇l(fā)生抗凝相關(guān)HMB的概率并不一致，所以PTE患者發(fā)生抗凝相關(guān)HMB后可考慮換用更低風(fēng)險(xiǎn)的抗凝藥物，如口服利伐沙班后出現(xiàn)HMB，可考慮換用阿哌沙班、華法林、達(dá)比加群等低風(fēng)險(xiǎn)藥物抗凝[8-9，11，18]。

2.2.2藥物治療 (1)激素治療：HMB的激素治療包括雌激素和黃體酮，可以單獨(dú)或聯(lián)合使用，其中聯(lián)合激素類(lèi)避孕藥對(duì)大多數(shù)患者效果好，應(yīng)用最為廣泛。因口服抗凝劑有致畸的可能，使用期間需要避孕[21-22]，所以采用聯(lián)合激素類(lèi)避孕藥治療PTE患者抗凝相關(guān)HMB可以同時(shí)起到避孕作用。此外，對(duì)于需要長(zhǎng)期抗凝治療的育齡期女性，復(fù)方高劑量孕激素或聯(lián)合雌激素的避孕藥可以有效控制HMB并增加血紅蛋白水平[15]。雌激素及孕激素均可增加VTE風(fēng)險(xiǎn)，有研究證實(shí)雌激素可使VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高2～4倍，其栓塞風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴(lài)性[23]。那么對(duì)于PTE抗凝相關(guān)HMB患者如何平衡使用性激素的栓塞風(fēng)險(xiǎn)和治療HMB的效益？BAGLIN等[19]研究認(rèn)為，治療劑量的抗凝藥物抗凝效果較激素的栓塞風(fēng)險(xiǎn)更勝一籌，因此在抗凝的同時(shí)可繼續(xù)采用激素療法，其發(fā)生復(fù)發(fā)性VTE的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增高，但須保證使用治療劑量抗凝藥物而非預(yù)防劑量，并且不能在使用激素期間停止抗凝。同時(shí)，還需要注意突然停止雌激素后其導(dǎo)致血栓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)持續(xù)3個(gè)月，因此預(yù)計(jì)停用抗凝藥物前3個(gè)月時(shí)需停用避孕藥[23]。(2)非激素治療：周期性使用氨甲環(huán)酸等抗纖溶藥物也可以明顯降低HMB發(fā)生率，通常并不增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[24]。

2.2.3宮內(nèi)節(jié)育器宮腔內(nèi)左炔諾孕酮系統(tǒng)已經(jīng)被證實(shí)可以用于HMB[25-26]，節(jié)育器緩慢釋放性激素，持續(xù)約5年，但是放置節(jié)育器6個(gè)月內(nèi)可能出現(xiàn)少量的突破性陰道出血，故更推薦需要長(zhǎng)期或者終身抗凝患者采用。

2.2.4手術(shù)治療若患者抗凝時(shí)間長(zhǎng)，反復(fù)出現(xiàn)抗凝相關(guān)HMB且藥物治療效果不佳，或合并子宮器質(zhì)性疾病，可結(jié)合患者的生育意愿與宗教信仰等選擇子宮切除、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)、子宮內(nèi)膜切除術(shù)等手術(shù)治療。

3 HMB發(fā)生率與復(fù)發(fā)性VTE的關(guān)系

急性PTE或DVT經(jīng)過(guò)一段時(shí)間治療后，若出現(xiàn)新的血栓栓塞證據(jù)，稱(chēng)之為復(fù)發(fā)。VTE的1年累計(jì)復(fù)發(fā)率為4.5%，2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為7.3%，5年累計(jì)復(fù)發(fā)率為13.9%[1]，復(fù)發(fā)性VTE影響患者預(yù)后，顯著增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。育齡期VTE患者在抗凝治療時(shí)易出現(xiàn)抗凝相關(guān)HMB，可能因此減量或停用抗凝藥物，但抗凝過(guò)程中若抗凝藥物劑量不足，療程不夠均可導(dǎo)致VTE復(fù)發(fā)。波蘭的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，發(fā)生抗凝相關(guān)HMB的患者較抗凝期間月經(jīng)正常患者其VTE的復(fù)發(fā)率更高，隨訪發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)VTE組既往出現(xiàn)抗凝相關(guān)HMB的比例較非復(fù)發(fā)VTE組更高，分析可能與HMB發(fā)生后調(diào)整抗凝藥有關(guān)[16]。

4 小 結(jié)

PTE患者抗凝相關(guān)HMB的發(fā)生率高，但相關(guān)報(bào)道少，國(guó)內(nèi)尤其如此。盡管一般不會(huì)危及生命，但是有證據(jù)表明PTE抗凝相關(guān)的HMB可以明顯影響患者的生活質(zhì)量及后期抗凝管理，臨床醫(yī)生須引起重視。不同抗凝藥物均可能導(dǎo)致HMB發(fā)生，口服抗凝藥中發(fā)生抗凝相關(guān)HMB風(fēng)險(xiǎn)由高至低依次為利伐沙班、阿哌沙班、VKAs、達(dá)比加群酯；胃腸外抗凝藥物相關(guān)研究少、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)不明。PTE患者發(fā)生抗凝相關(guān)HMB后最常用的處理方法是暫停或更換抗凝藥物；對(duì)于需要長(zhǎng)期抗凝的女性，可采用口服避孕藥、使用宮腔內(nèi)左炔諾孕酮系統(tǒng)控制HMB；若HMB反復(fù)發(fā)作難以控制，且患者無(wú)生育要求也可選擇子手術(shù)治療。