血液吸附技術在膿毒癥中的應用進展*

潘鵬飛，宋云林，李文哲，杜欣欣，陶如琴 綜述，于湘友 審校

(新疆醫科大學第一附屬醫院重癥醫學科，烏魯木齊 830054)

膿毒癥新近被定義為對感染失調的宿主反應所致的危及生命的器官功能障礙[1]。在膿毒癥及感染性休克時，細菌毒素等病原相關分子模式分子可直接損傷細胞和(或)觸發宿主中的免疫應答反應，導致細胞因子過度產生和組織損傷，而損傷的組織釋放損傷相關分子模式分子(如活化的補體、高遷移率族蛋白B1等)進入血流，引起更多的器官損傷[2]。不同的體外血液凈化技術通過清除細菌毒素和(或)細胞因子，抑制過度的炎性反應，恢復機體的免疫穩態，可以作為膿毒癥的輔助治療?；谕肝?濾過)膜的凈化技術主要是利用彌散和對流去除血液中的病理分子，對于體內的目標分子物質的清除往往是不充分的。隨著吸附材料和包膜技術的不斷改進，血液(漿)灌流及其衍生技術的應用逐漸成為膿毒癥血液凈化治療時的附加選擇?，F就血液吸附技術在膿毒癥中的應用進展作一綜述。

1 血液吸附與膿毒癥

吸附是體外血漿或血液里的多肽或者蛋白形式分子，結合到膜結構或者其他吸附材料的過程[3]。吸附材料可以是天然物質，亦可人工合成，主要有活性炭、樹脂、凝膠等。用于治療目的的吸附劑各式各樣，內部的孔徑也大小不一。溶質分子到達吸附劑的外表面和內部孔隙后，通過范得華力、離子作用、疏水性等機制結合到吸附材料而被清除。吸附劑可以選擇性或非選擇性結合細胞因子、趨化因子、超抗原及內毒素等[4]。與血液濾過不同，血液吸附清除的主要是脂溶性物質。

吸附劑用于體外血液治療已經超過50年。血液灌流(hemoperfusion，HP)是最早應用于臨床的血液吸附療法，主要用于藥物逾量和毒物中毒的搶救，也常用于慢性血液透析的患者，以去除血液透析不易清除的中大分子物質。過去，吸附劑的生物相容性差，HP時血液與吸附材料直接接觸后常常出現嚴重的不良反應，如寒戰、發熱、皮疹、血細胞減少等。這個問題可通過以下方式解決：一是采用血漿灌流，將血漿從全血中分離出來，血漿經過吸附后再與血細胞匯合而輸回患者體內，避免了血細胞與吸附劑表面直接接觸而產生的生物不相容；二是改進吸附材料，在吸附顆粒表面包被具有能被血細胞良好耐受的生物層[5]。隨著吸附材料的改進和血液凈化技術的進步，血液(漿)灌流不斷衍生出多種血液凈化技術，并已經擴展應用到包括膿毒癥在內的多個臨床領域。

對于伴有急性腎損傷的膿毒癥患者，連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)能夠緩慢地去除體內多余的水分和代謝產物而受到越來越多的青睞。然而，受到溶質特征和濾過膜結構的影響，不同促炎細胞因子(如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子等)和脂質炎性介質(如血小板活化因子等)的清除及清除率因膜通透性不足而受到限制[5]。為此提出了使用高容量血液濾過(high-volume hemofiltration，HVHF)和高截留量(high cut-off，HCO)膜。目前的證據表明，相對于標準劑量血液濾過，HVHF并不能降低患者的病死率[6-7]。HCO膜通過增加膜的孔徑而增加細胞因子的清除，但同時也可引起清蛋白的過度丟失。此外，對于膿毒癥，血漿置換顯示出一些可能的生存益處，但是由于技術復雜性和高成本而不宜常規的應用。一項Meta分析也不支持血漿置換用于治療膿毒癥及感染性休克[8]。以吸附劑為基礎的血液吸附技術逐漸受到關注，為臨床救治膿毒癥提供了新的方向和途徑。

2 用于膿毒癥的血液吸附技術

2.1血液灌流 HP的循環管路較血液濾過的管路簡單，但由于血液直接與血細胞接觸，對于抗凝和吸附劑的生物相容性的要求較高。值得注意的是HP并不是腎臟替代技術。

2.1.1多黏菌素B(polymyxin-B，PMX-HP) 在多種用于膿毒癥的血液吸附技術中，以對PMX-HP的研究最為深入。內毒素也稱脂多糖，位于革蘭陰性菌的外膜，在膿毒癥時，它促發和介導機體的炎性反應，引起器官損傷和功能障礙。多黏菌素是一種環狀陽離子多肽抗生素，具有較強地結合和中和內毒素的能力，但明顯的腎和神經毒性限制了它的靜脈應用。Toraymyxin將PMX固定于聚苯乙烯編織纖維，在體外去除內毒素而又不會進入機體的血液循環中，適用于治療革蘭陰性菌感染所致的膿毒癥和感染性休克[4]。PMX-HP除直接結合血液里的脂多糖外，尚可吸附單核細胞、中性粒細胞等炎性細胞[9]。另外，PMX-HP還可清除細胞因子、凋亡因子，并減輕腎小管和腎小球細胞的凋亡，有利于糾正患者免疫麻痹狀態[9-10]。

Toraymyxin于1994年在日本上市，2002年開始在歐洲使用，使用的人數已超過15萬。CRUZ等[11]研究的結果顯示，在腹腔革蘭陰性菌感染所致的嚴重膿毒癥和感染性休克的目標人群中，PMX-HP可以顯著改善血流動力學及器官功能障礙，并降低28 d病死率。而在ABDOMIX研究中，在急診手術后12 h內行PMX-HP未能降低腹膜炎所致的感染性休克患者器官衰竭的發生率和90 d病死率[12]。在備受關注的EUPHRATES研究中，接受靜脈液體復蘇的需要輸注升壓藥物的低血壓患者，若懷疑或證實存在感染，且內毒素活性測定(endotoxin activity assay，EAA)≥0.60，予以PMX-HP 2 次，每次2 h[13]。該項研究共納入450例患者，研究結果顯示，PMX-HP不能降低感染性休克和高內毒素血癥患者的28d病死率。不過研究者對該研究進行探索性的事后分析發現，對于0.6≤EAA<0.9的患者，PMX-HP組與假治療組相比，28 d病死率降低10.7%(26.1%vs. 36.8%，P=0.047)[14]。有2項Meta分析的研究結果顯示，PMX-HP可以降低膿毒癥死亡的風險，然而這2項Meta分析均納入了觀察性研究[15-16]。最新的一項Meta分析只納入5項RCT研究和857例膿毒癥或感染性休克患者，研究結果顯示，與單純標準治療相比較，使用PMX-HP未被證明能降低28 d病死率和減少器官功能障礙評分，不過也未明顯增加嚴重不良事件的風險[17]。而日本學者發表的另外一項Meta分析納入7項RCT研究和586例膿毒癥或感染性休克患者，結果也顯示，PMX-HP不能降低膿毒癥和感染性休克患者的28 d病死率[18]。因此，需要進行更多的臨床研究去證實PMX-HP在膿毒癥血液凈化治療中的價值。

2.1.2HA330-HP HA330血液灌流器由我國珠海健帆生物科技股份有限公司生產，吸附劑為經獨特工藝處理的中性大孔吸附樹脂，通過其強大的吸附作用而清除血液中的內毒素和多種細胞因子。HA330血液灌流器的生物相容性良好，不會增加與灌流器接觸的單核細胞的壞死和凋亡[19]。一項研究顯示，在膿毒癥所致的急性肺損傷患者中，與對照組相比，HA330- HP組7 d 血流動力學及呼吸參數顯著改善，28 d病死率也顯著下降[20]。

2.2配對血漿濾過吸附(coupled plasma filtration adsorption，CPFA) CPFA也稱連續性血漿濾過吸附，主要用于膿毒癥的治療，先通過血漿分離器將血漿與血細胞分離，分離出的血漿經過吸附器吸附后回到血循環，與血細胞混合后再進行連續性的血液濾過和(或)血液透析，以清除小分子毒素及多余的水分。吸附劑多為樹脂，可清除細胞因子和炎性介質。CPFA結合了血漿分離、血漿吸附和CRRT等技術，不需要補充大劑量的血漿。

在COMPACT-1研究中，對感染性休克患者采用CPFA治療5 d，與對照組比較生存率并無改善，通過亞組分析顯示，有近50%分到CPEA組的患者治療不足，其主要原因是管路的凝血，而接受更高CPFA劑量(> 0.18 L·kg-1·d-1)的亞組病死率較對照組低[21]。COMPACT-2 研究(CPFA劑量大于0.20 L·kg-1·d-1)還在進行當中。一項Meta分析結果表明，CPFA有助于改善嚴重膿毒癥患者的生存率，但證據的總體質量差，需要有更多的研究證實[22]。

2.3細胞因子吸附柱 CytoSorb是通過歐盟CE認證的全血吸附器，適用于高細胞因子水平的患者。CytoSorb由許多表面覆蓋聚乙烯吡咯烷酮的聚苯乙烯二乙烯苯多孔微球組成，主要吸附相對分子質量(10～50)×103的細胞因子和炎癥介質，但無法吸附內毒素。CytoSorb自2011年上市以來，已用于超過4萬的患者。目前關于CytoSorb的臨床效果的研究多為病例分析。KOGELMANN等[23]對26例感染性休克且需要腎臟替代治療的患者，在連續性靜脈-靜脈血液透析基礎應用CytoSorb治療，結果顯示，CytoSorb血液吸附有助于血流動力學的穩定和存活率的增加，尤其是早期治療的患者(<24 h)。迫切需要更多的研究(尤其是RCT研究)去證實這種技術對于膿毒癥的益處。

2.4高吸附膜

2.4.1AN69 ST AN69 ST是在聚丙烯晴(AN69)膜的表面根植聚乙烯亞胺，以減少表面攜帶的負電荷，從而穩定地結合肝素，有利于降低濾器凝血的風險。AN69 ST為非選擇性高吸附膜，但具有強大的結合高遷移率族蛋白B1(HMGB-l)的能力。HIRASAWA等[24]的研究結果顯示，用AN69 ST進行連續性血液透析濾過顯著地降低了膿毒癥患者的28 d 病死率。而DOI等[25]的研究結果也顯示，用AN69 ST進行連續性血液濾過(continuous venovenous hemofiltration，CVVH)，較常規的CVVH，能減少住院病死率和ICU停留時間。

2.4.2AN69 Oxiris 與AN69 ST相比，聚乙烯亞胺層的厚度增加2倍(此厚度可以吸附內毒素)，第3層肝素的濃度增加2倍(更加不容易凝血)[26]。AN69 Oxiris為半選擇性高吸附膜，在膜表面能吸附內毒素，而在膜內部的吸附是非選擇性的。一般建議每24 小時更換1次。

Oxiris的商品名為百希瑞，2009年在歐洲上市，2017年在國內上市，并由四川大學華西醫院開展了我國首例Oxiris內毒素吸附技術用于治療感染性休克。Oxiris的適應證已經擴展為需要CRRT治療的高內毒素血癥/高炎癥介質血癥的患者。新近一項研究對比了Toraymyxin、CytoSorb、Oxiris體外對內毒素和炎癥介質的吸附作用，結果顯示，只有Oxiris能同時清除內毒素和炎癥介質，Oxiris清除內毒素與Toraymyxin相當，清除炎癥介質與CytoSorb相當[27]。

綜上所述，清除內毒素和(或)炎癥介質是血液吸附治療膿毒癥的主要機制，血液(血漿)灌流及其衍生的不同技術顯示出治療膿毒癥的可行性、安全性及有效性。然而，相關的證據仍然有限，需要更多的研究去證實其臨床應用價值。聯合血液吸附和其他的血液凈化方式(如CVVH等)，并不斷改進吸附膜材，是未來膿毒癥血液凈化治療的研究方向。