終末期肝病合并侵襲性真菌感染的治療

楊中原，陳 韜

終末期肝病（end-stage liver disease, ESLD）患者由于嚴(yán)重的免疫麻痹及腸道菌群易位，極易造成機(jī)體菌群失衡，出現(xiàn)真菌感染。同時，由于廣譜抗生素及肝移植術(shù)后免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，ESLD合并侵襲性真菌感染（invasive fungal infection, IFI）患者明顯增加。ESLD合并IFI患者因其肝功能失代償以及各種并發(fā)癥，使抗真菌藥物種類和治療時機(jī)的選擇及對耐藥真菌的治療均成為臨床一線醫(yī)師面臨的難點問題。近年來，對于IFI的免疫治療、營養(yǎng)治療及腸道微生態(tài)治療等新治療策略研究進(jìn)展迅速。本文將就ESLD合并IFI的抗真菌及綜合治療策略作簡要綜述。

1 ESLD合并IFI的定義和特點

ESLD概念于20世紀(jì)80年代提出，至今仍無具體定義。中華醫(yī)學(xué)會感染病分會《終末期肝病合并感染診治專家共識》[1]從肝臟病理和功能出發(fā)，將ESLD定義為：各種慢性肝損害所致的肝病晚期階段，主要特征為肝功能不能滿足人體的生理需求。其范疇包括各種慢性肝病的終末期階段，主要表現(xiàn)為肝功能嚴(yán)重受損和失代償，包括慢加急性肝衰竭、肝硬化急性失代償、慢性肝衰竭（chronic liver failure, CLF）和晚期肝細(xì)胞癌。近年來，ESLD患者合并IFI的發(fā)生率逐漸上升。IFI系指真菌侵入人體組織、血液，并生長繁殖引致組織損害、器官功能障礙、炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過程，包括深部真菌感染（無菌部位）及真菌血癥（血液中）。ESLD合并IFI表現(xiàn)隱匿，目前尚無快速、準(zhǔn)確診斷真菌感染的有效手段，且ESLD患者對于抗真菌藥物的耐受性差，診斷和治療相對困難，病死率高達(dá)35.0%～82.4%[2]。ESLD合并IFI最常見的感染部位為肺部（31.6%），其次為腸道（26.2%）、口腔（14.0%），最常見的病原體為白色念珠菌和曲霉菌[3]。

2 ESLD合并IFI的抗真菌藥物治療策略

2.1 ESLD合并IFI治療藥物的選擇 目前可獲得的抗真菌藥物包括棘白菌素類、唑類、多烯類和氟胞嘧啶4類[4]。對于ESLD合并IFI患者，主要推薦應(yīng)用棘白菌素類和三唑類藥物。

棘白菌素類抗真菌藥物包括卡泊芬凈、阿尼芬凈和米卡芬凈。該類藥物通過抑制真菌細(xì)胞壁的關(guān)鍵組分（1，3）-β-D-葡聚糖合酶，導(dǎo)致真菌細(xì)胞壁的損傷。須要指出的是，棘白菌素類藥物對隱球菌屬沒有作用。棘白菌素類藥物不良反應(yīng)少，但可引起短暫轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后很快恢復(fù)至基線水平，適用于有基礎(chǔ)肝臟疾病的患者。

卡泊芬凈適用于對侵襲性念珠菌病、食道念珠菌病、侵襲性曲霉菌病的治療以及粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱患者抗真菌經(jīng)驗性治療。臨床試驗證實，卡泊芬凈治療中度肝損傷（Child-Pugh評分7～9分）患者須要減少維持劑量[5]。該藥在重度肝損傷（Child-Pugh評分≥10分）患者中的應(yīng)用尚缺乏研究。我國《終末期肝病合并感染診治專家共識》[1]及《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（2007）》[6]均建議應(yīng)用卡泊芬凈治療輕度肝損傷（Child-Pugh評分5～6分）患者無須減量，中度肝損傷患者維持劑量應(yīng)減為35 mg/d，不推薦應(yīng)用于重度肝損傷患者。米卡芬凈是一種耐受性良好的抗真菌藥，被批準(zhǔn)用于侵襲性念珠菌病、食道念珠菌病治療及造血干細(xì)胞移植患者粒細(xì)胞缺乏期的預(yù)防治療。其不良反應(yīng)有輕微的轉(zhuǎn)氨酶升高，明顯的肝毒性很少。美國FDA建議應(yīng)用該藥治療肝損傷患者無須調(diào)整藥物劑量[4]，我國專家共識也推薦肝損傷患者無須調(diào)整藥物劑量[1]。阿尼芬凈的適應(yīng)證為非粒細(xì)胞缺乏患者的侵襲性念珠菌感染及食道念珠菌病。其嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見，可以安全地用于肝病患者，任何程度的肝損傷患者都不須要調(diào)整劑量[1，7]。

三唑類藥物包括氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和艾莎康唑。氟康唑主要通過腎臟代謝，肝臟代謝途徑作用不大。念珠菌和雙相真菌引起的淺表及深部真菌感染是其主要適應(yīng)證。氟康唑?qū)е碌母螕p傷往往是短暫的。且有研究數(shù)據(jù)顯示其所致的肝損傷與劑量相關(guān)[8]。我國《終末期肝病合并感染診治專家共識》[1]建議輕、中度肝損傷患者給予常規(guī)劑量治療，對于重度肝損傷的患者推薦減量使用。考慮到氟康唑主要通過腎臟代謝，對于合并腎損傷患者，肌酐清除率＞50 ml/min時無須調(diào)整用藥劑量，肌酐清除率＜50 ml/min時劑量減半[6]。伏立康唑是一種廣譜的抗真菌藥，用于治療侵襲性曲霉菌病、鐮刀菌病、塞多孢菌病以及氟康唑耐藥的念珠菌病。伏立康唑引起肝功能損傷的證據(jù)較多[9]，建議對于輕、中度肝損傷患者首日負(fù)荷劑量后維持劑量應(yīng)減半使用，不建議在重度肝損傷患者中應(yīng)用[1，6]。伊曲康唑主要用于治療和預(yù)防酵母菌、霉菌、雙相真菌和皮膚癬菌引起的淺表及深部真菌感染。由于伊曲康唑肝毒性較小，肝功能損傷少見，目前國內(nèi)專家推薦肝功能損傷患者無須調(diào)整劑量。但對于ESLD合并IFI患者，仍建議使用伊曲康唑治療時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能[1，6]。泊沙康唑結(jié)構(gòu)與伊曲康唑類似，但抗真菌譜更廣，主要適用于念珠菌屬、隱球菌屬真菌引起的真菌血癥，亦可作為二線用藥，治療對兩性霉素B或伊曲康唑耐藥的侵襲性曲霉菌病。研究證實，泊沙康唑治療多引起患者輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功能衰竭不常見[10-11]，我國專家共識推薦對于重度肝損傷的患者無須調(diào)整治療劑量[1]。艾莎康唑是新型三唑類抗真菌藥，用于治療侵襲性曲霉菌病及毛霉菌感染。對于肝損傷患者，艾莎康唑尚無相關(guān)指南推薦，更多的是基于已經(jīng)獲得的證據(jù)。前期的研究數(shù)據(jù)證實其耐受性較好，肝毒性小，但臨床經(jīng)驗有限。建議對輕、中度肝損傷的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的艾莎康唑，對于重度肝損傷的患者尚無推薦[4，12-13]。

多烯類抗真菌藥物包括兩性霉素B及其衍生物，對新型隱球菌、曲霉菌屬、念珠菌屬、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、孢子絲菌屬等均具有抗菌活性。目前缺乏兩性霉素B在嚴(yán)重肝病患者中的臨床藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，但是鑒于其存在肝腎毒性，不推薦應(yīng)用兩性霉素B及脂質(zhì)體治療ESLD合并IFI[1]。

氟胞嘧啶主要通過腎臟代謝，常聯(lián)合兩性霉素B用于治療難治性念珠菌感染。氟胞嘧啶和兩性霉素B相互作用，可引起更大的肝腎損傷[14]，因而不推薦ESLD合并IFI患者使用。

2.2 ESLD合并IFI的治療時機(jī)選擇 ESLD合并IFI的治療成功與否取決于治療時機(jī)的選擇。對已明確的ESLD合并IFI患者，盡早開始抗真菌治療對于改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。但ESLD合并IFI早期表現(xiàn)往往不典型，且臨床實踐中難以獲得確定的病原學(xué)結(jié)果，因而對于何時開始經(jīng)驗性抗真菌治療，以及是否進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療仍有爭議。

目前，美國感染病學(xué)會（Infectious Diseases Society of America, IDSA）指南建議：具有侵襲性念珠菌感染高危風(fēng)險[包括入住ICU、念珠菌定植、暴露于廣譜抗生素、近期大手術(shù)（特別是腹部手術(shù)）、壞死性胰腺炎、透析、腸外營養(yǎng)、皮質(zhì)類固醇和中心靜脈導(dǎo)管的使用]和不明原因發(fā)熱的危重癥患者，須考慮經(jīng)驗性抗真菌治療。一旦合并存在感染性休克臨床癥狀，應(yīng)盡早啟動經(jīng)驗性抗真菌治療[15]。首選棘白菌素類藥物（卡泊芬凈，首劑70 mg，繼以50 mg/d；米卡芬凈，100 mg/d；阿尼芬凈，100 mg/d）。備選方案為氟康唑（400 mg/d）。對于ESLD合并長期中性粒細(xì)胞減少的高危患者（包括入住ICU、血液系統(tǒng)或?qū)嶓w惡性腫瘤、造血干細(xì)胞移植、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良），若在應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療的情況下仍然發(fā)熱，推薦進(jìn)行經(jīng)驗性抗曲霉菌治療[16]。首選棘白菌素類藥物（卡泊芬凈，首劑70 mg，繼以50 mg/d；米卡芬凈，100 mg/d）或伏立康唑（首日6 mg/kg，1次/12 h；次日起4 mg/kg，1次/12 h）。監(jiān)測肝、腎功能須貫穿抗真菌治療全程，并根據(jù)肝損傷程度調(diào)整藥物劑量。推薦經(jīng)驗性治療的療程均為2周。

關(guān)于預(yù)防性用藥，IDSA指南推薦在發(fā)生侵襲性念珠菌感染的風(fēng)險＞5%的ICU，且具有上述侵襲性念珠菌感染高危風(fēng)險因素的患者進(jìn)行預(yù)防性用藥[15]。首選氟康唑（400 mg/d）。備選方案為棘白菌素類藥物（卡泊芬凈，首劑70 mg，繼以50 mg/d；米卡芬凈，100 mg/d；阿尼芬凈，100 mg/d）。侵襲性念珠菌感染的預(yù)防性用藥推薦級別很低，證據(jù)尚不充分，具體用藥療程尚無明確建議。對于成功治療的侵襲性曲霉菌感染且后續(xù)仍須維持免疫抑制狀態(tài)者，或慢性免疫抑制的移植物抗宿主病患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行侵襲性曲霉菌感染的預(yù)防治療[16]。首選泊沙康唑（200 mg，1次/8 h）、伊曲康唑（首日200 mg，1次/12 h，次日起200 mg，1次/d）或伏立康唑（首日6 mg/kg，1次/12 h，次日起4 mg/kg，1次/12 h）。推薦在整個免疫功能低下期間持續(xù)進(jìn)行侵襲性曲霉菌感染的預(yù)防性抗真菌治療。預(yù)防治療須根據(jù)肝損傷程度調(diào)整藥物劑量。

IDSA指南尚無搶先治療推薦。我國《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（2007）》[6]推薦臨床診斷的IFI患者進(jìn)行搶先治療。現(xiàn)有研究顯示，與經(jīng)驗性治療比較，搶先治療并不能提高存活率，但可減少治療的盲目性和抗真菌藥物的使用[17]。

2.3 ESLD合并耐藥IFI的治療 目前抗真菌藥物耐藥性在臨床十分常見。治療耐藥性IFI應(yīng)根據(jù)藥物敏感試驗選擇敏感的抗真菌藥物。如光滑念珠菌、克柔念珠菌因?qū)Ψ颠蛴胁煌潭鹊哪退帲委煏r不應(yīng)作為首選，而應(yīng)選擇伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈等。聯(lián)合用藥可作為耐藥IFI的備選方案，棘白菌素聯(lián)合唑類及多烯類，可發(fā)揮藥物協(xié)同或加強(qiáng)作用，但尚需臨床試驗進(jìn)一步確認(rèn)[16]。

3 ESLD合并IFI的綜合治療策略

近年來，ESLD合并IFI的綜合治療策略進(jìn)展迅速，免疫治療、營養(yǎng)治療及腸道微生態(tài)治療在ESLD合并IFI治療中均顯示出較好的臨床療效。免疫調(diào)節(jié)治療被證明可以調(diào)動機(jī)體免疫系統(tǒng)并能清除機(jī)會性真菌性病原體。我國《肝衰竭診治指南（2018年版）》[18]推薦肝衰竭合并感染患者早期應(yīng)用胸腺肽α，有助于降低病死率和繼發(fā)感染發(fā)生率。

ESLD患者中，營養(yǎng)不良的發(fā)生及嚴(yán)重程度是影響肝硬化住院患者預(yù)后的一項獨立危險因素[19-20]。歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會已經(jīng)發(fā)布的《危重癥患者營養(yǎng)支持治療指南》[20]強(qiáng)調(diào)了危重患者營養(yǎng)治療的重要性及規(guī)范性。我國《ESLD營養(yǎng)診療指南》將于近日發(fā)布，對指導(dǎo)我國ESLD合并IFI規(guī)范化治療意義重大。

微生態(tài)紊亂（腸道菌群易位、機(jī)會致病菌感染）在ESLD合并IFI的發(fā)生中占有重要地位[21-22]。有研究顯示，益生菌可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，降低念珠菌定植風(fēng)險，預(yù)防侵襲性真菌敗血癥[23-24]。我國《肝衰竭診治指南（2018 年版）》[18]建議肝衰竭患者應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、乳果糖或拉克替醇治療，以減少腸道細(xì)菌易位或內(nèi)毒素血癥。

4 展 望

ESLD合并IFI患者的治療是臨床熱點和難點。雖然目前已有的抗真菌藥物的藥代動力學(xué)研究證據(jù)、現(xiàn)有臨床試驗和上市后研究的安全性數(shù)據(jù)可以幫助臨床醫(yī)生在ESLD合并IFI患者中優(yōu)化抗真菌治療方案，然而，大多數(shù)現(xiàn)有證據(jù)僅限于輕至中度肝損傷的患者，對嚴(yán)重肝損傷患者的劑量調(diào)整尚不能給出明確建議。因此，對于這一部分患者應(yīng)進(jìn)行更多藥代動力學(xué)研究和臨床應(yīng)用研究。同時，在臨床實踐中應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)ESLD合并IFI患者的抗真菌藥物的治療藥物監(jiān)測，以便預(yù)防或迅速識別肝、腎功能損害，從而避免不良臨床結(jié)局。