慢加急性肝衰竭的免疫損傷機制研究進展

譚文婷，鄧國宏

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）是一種獨特的肝病類型，顯著特點為高病死率和高強度的全身炎癥反應[1]。ACLF的發病是一個多因素、多環節、多通路的復雜免疫病理過程。ACLF從急性發作、炎癥損傷、免疫失調到系統性炎癥反應（systematic inflammatory response syndrome, SIRS）、代償性抗炎反應（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）、再生反應等環節的強度和次序，決定著患者是炎癥消退還是進展到器官衰竭[2]。近年來ACLF成為肝病領域的研究熱點，本文就其免疫損傷機制的研究進展作一綜述。

1 ACLF的天然免疫機制

宿主過度的炎癥反應可引起組織免疫損傷和器官功能失調或衰竭[2]。歐洲CANONIC隊列研究發現，ACLF患者白細胞計數、血漿CRP、IL-6、TNF-α、IL-8等的水平顯著高于非ACLF患者[1，3-4]，且白細胞計數和CRP水平隨著ACLF嚴重程度加重而升高[2]。由此表明，過度炎癥活化在ACLF發生中發揮著核心作用[5-6]。

1.1 ACLF炎癥活化的啟動分子DAMPs和PAMPs ACLF炎癥發作時，病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）和損傷相關分子模式（damage associated molecular patterns, DAMPs）可啟動先天免疫系統。宿主天然模式識別受體（pattern-recognition receptors,PRRs）通過識別獨特的微生物分子基序即PAMPs來引發對細菌等入侵病原體的反應，誘發炎癥[5-6]。在無菌狀態下，機體組織損傷釋放的DAMPs分子也能誘發肝臟炎癥[5-7]。目前已鑒定的DAMPs分子有數十種，與肝臟炎癥明確相關的包括HMGB-1、IL-1α、IL-33、ATP、S100A8/A9、線粒體 DNA、組蛋白相關DNA、嘌呤、熱休克蛋白以及膽汁酸等[7]。ACLF發作時，急性誘因或者病原體直接或間接活化免疫細胞和炎癥細胞因子通路，導致組織損傷、釋放DAMPs分子和其他細胞因子，肝臟免疫細胞上的PRRs如Toll-樣受體（Tolllike receptor, TLR）4、TLR2、嘌呤受體和糖基化終產物受體（receptor for advanced glycation endproducts, RAGE）等識別DAMPs分子上相應配體，介導天然免疫細胞進一步活化為促炎表型，通過釋放細胞因子和趨化因子啟動炎癥信號，從而擴大和維持炎癥反應[7]。

1.2 參與ACLF天然免疫的效應細胞 ACLF的發生、發展涉及天然免疫和獲得性免疫的多維度環節。其天然免疫環節的具體機制包括了單核細胞、巨噬細胞/Kupffer細胞、樹突狀細胞（dendritic cell,DC）、中性粒細胞及髓源性抑制細胞的功能紊亂[2]。

Kupffer細胞是肝臟原居的巨噬細胞，占肝臟非實質細胞的18%。Kupffer細胞具有可塑性，在不同肝臟微環境下，可以表現出促炎或抗炎兩種截然不同的特性，其交互作用和表型的轉換決定炎癥是持續進展還是可逆恢復[8]。Kupffer細胞表面高表達多種DAMPs分子的受體，包括P2X7、TLR4、TLR9和RAGE。當肝細胞發生氧化應激、線粒體損傷或對乙酰氨基酚過載時，肝細胞釋放DAMPs分子，Kupffer細胞表面受體識別DAMPs分子而活化，活化的Kupffer細胞進一步分泌促炎因子如TNF-α、趨化因子如CCL2、活性氧化物質等，放大促炎信號，促進中性粒細胞和單核細胞向肝臟的募集，從而增強炎癥反應，介導損傷[7]。

單核細胞是巨噬細胞庫的重要補充來源。在炎癥起始階段，Kupffer細胞識別PAMPs/DAMPs分子后被激活并啟動促炎反應。在免疫細胞擴增、炎癥放大階段，一方面，骨髓來源的循環單核細胞可感應肝細胞損傷釋放的DAMPs分子而激活，釋放TNF-α及IL-6等炎癥介質；另一方面，激活的單核細胞經CCR2/CCL2信號被趨化募集到肝臟，并分化為炎癥巨噬細胞，其細胞表面CXC3R1和F4/80高表達并能分泌釋放TNF-α、IL-6和活性氧類（reactive oxygen species, ROS）等炎癥介質，破壞肝組織結構[7]。效應細胞的募集進一步驅動細胞因子和趨化因子的產生，釋放到體循環會引發SIRS。ACLF患者單核細胞及巨噬細胞分泌TNF-α能力下降，HLA-DR分子表達降低[7]，表明進入衰竭階段的ACLF患者存在單核細胞和巨噬細胞功能紊亂。HLA-DR表達持續降低的ACLF患者預后差，且膿毒癥、多器官衰竭發生率和病死率上升。

DC分為髓樣DC（myeloid dendritic cells, mDC）和漿細胞樣DC（plasmacytoid dendritic cells, pDC）。pDC主要發揮調控免疫耐受和免疫抑制的作用，可從血液募集到肝臟，調節CD8+T細胞減少IFN-γ產生，減輕肝細胞損傷[9]。入院基線mDC數量低的患者，病死率高。存活的ACLF患者，可以見到其外周血和肝組織mDC數量從初期的快速下降到恢復期上升的現象[10]。粒細胞集落刺激因子及甲潑尼龍治療的ACLF患者，也可見到mDC數量上升與病情恢復相關[10]。另外，單核細胞和DC可通過HLA-II類分子提呈抗原，引起T細胞活化與增殖。

ACLF患者可出現肝組織中性粒細胞升高且功能紊亂，表現為靜息期呼吸爆發增強，吞噬功能降低，導致患者容易感染，并與肝衰竭嚴重程度相關[11]。

髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）是一類具有免疫抑制活性的異質細胞群，可通過調節CD3 ζ鏈的表達抑制效應T細胞功能。Zeng等[12]研究發現HBV-ACLF患者外周血 CD14+CD33+CD11b+HLA-DR-/lowMDSCs顯著高于慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者和健康對照，而CD4+/CD8+T細胞及CD3 ζ鏈的表達顯著降低，MDSCs的頻率與肝損傷密切相關，MDSCs低水平的患者短期預后更好。Bernsmeier等[13]的研究也表明，SIRS和循環PAMPs可引發急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）患者和ACLF患者外周血CD14+CD15-CD11b+HLA-DR-MDSCs顯著擴增，除抑制T細胞增殖外，還可以抑制病原體的攝取、抑制TLR引發的抗微生物促炎反應，TLR3激動劑可逆轉MDSCs比例并增強天然免疫抗菌功能。

1.3 細菌易位與天然免疫反應 細菌易位可導致危及生命的感染。腸道菌群可釋放內毒素入血，導致門脈及肝臟產生高水平IL-6和TNF-α[14]。細菌易位率隨Child-Pugh評分升高而增加，評分A、B、C級肝硬化患者對應的細菌易位率分別為3.4%、8.1%、30.8%[15]。此外，有研究表明巴斯德菌科豐度與ACLF患者病死率呈正相關，而瘤胃菌科、毛螺菌科與IL-6和TNF-α水平呈負相關，表明后兩者對ACLF的保護作用[14]。

PRRs可識別易位細菌的PAMPs分子并誘發炎癥[5-6]。酒精性肝炎患者的肝細胞氧化應激水平升高[16]，另外該類患者可發生腸道細菌PAMPs分子從門靜脈易位到肝臟。氧化應激和細菌PAMPs分子均可刺激肝臟Kupffer細胞產生CXCL趨化因子[16-17]，趨化中性粒細胞浸潤，引發肝臟病變。

約50%的ACLF患者沒有明確誘因也可發展為過度的炎癥反應[1]。SIRS可能由腸道細菌易位引起，不是活的細菌，而是細菌的PAMPs分子易位[6]。有研究發現肝硬化患者存在PAMPs分子易位[脂多糖（lipopolysacharide, LPS）或細菌 DNA][5-6，18]，易位的LPS可被TLR4識別，易位的細菌DNA可被TLR9識別[17]，進而誘發炎癥。Bruns等[19]發現，腹水細菌DNA陽性與自發性細菌性腹膜炎、血流感染、ACLF、腦病及炎癥因子相關。這些研究表明，細菌PAMPs分子易位可在沒有明顯感染的情況下誘發炎癥。最近一項針對失代償性肝硬化患者細菌易位的研究顯示，該類患者外周血與腹水的細菌種類和豐度存在顯著差異，但與全身炎癥反應無明顯的相關性，表明失代償性肝硬化患者的免疫反應可能存在局部區域，尤其是外周循環這一局部區域[20]。

1.4 從SIRS到器官衰竭的炎癥分子標志物 隨著SIRS發生及炎癥介質的持續釋放，ACLF患者出現循環系統動力學增強，平均動脈壓降低，血管內皮功能障礙，毛細血管滲漏和組織灌注不足導致微循環紊亂等，引發器官衰竭[2，6-7]。

血清炎癥因子譜分析顯示，與單純肝硬化急性失代償患者相比，ACLF患者血清顯著異常的因子有 12種：VCAM-1、VEGF-A、趨化因子CX3、MIP-1α、eotaxin、CXCL10、RANTES、GM-CSF、IL-1、IL-2、ICAM-1及 MCP-1。這些炎癥因子主要與白細胞（尤其是單核和巨噬細胞）的遷移和趨化通路有關。ACLF患者的SIRS主要表現為與白細胞粘附和遷移相關的炎癥介質活化，炎癥反應的強度與3個月病死率預后相關[21]。Claria等[22]針對522例失代償肝硬化患者（237例ACLF）的研究表明，ACLF患者血漿多種細胞因子、氧化還原態循環白蛋白HNA2、腎素/肽素水平均顯著高于非ACLF患者，且不同誘因的ACLF患者血漿細胞因子變化譜存在差異。

成人肝細胞表達細胞角蛋白（keratin, K）8和K18，可保護肝細胞避免凋亡和壞死。當藥物、毒素、病毒感染、應激等因素導致急、慢性肝損傷時，級聯酶可在保守的235位和394位天冬氨酸裂解K18，其暴露表位可被M30抗體識別。裂解后的骨架蛋白表位可被M65抗體識別。釋放入血的K18及其肽片段可反映肝細胞凋亡及壞死程度[23]。另外，有研究發現ACLF患者尿液中性粒細胞明膠酶相關脂質轉運蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）顯著高于非ACLF患者，且與28 d病死率顯著相關。此外，ACLF患者肝組織中NAGL的編碼基因LCN2表達顯著上調，表達量與血清膽紅素、國際標準化比值、MELD值及IL-6水平顯著相關。因此，NGAL作為傳統的腎損傷標志及急性時相反應蛋白，也能反映肝衰竭、SIRS及ACLF患者的生存預后[24]。

2 HBV-ACLF的適應性免疫機制

歐洲基于酒精性肝硬化的ACLF以急性肝損傷和膿毒癥所致的全身炎癥反應及多器官衰竭為顯著特點，主要激發天然免疫損傷[7]。而我國ACLF與歐洲有所不同，多以HBV感染為主，HBV介導的特異性免疫損傷在其發病過程中起重要作用[2]，但是目前對其過度炎癥活化的免疫始動因素及早期過程并不清楚。

2.1 天然免疫與適應性免疫 HBV為嗜肝病毒，研究表明病毒本身并不直接引起肝細胞病變。與EBV、巨細胞病毒、HCV等在感染初期即出現病毒快速擴增、天然免疫迅速激活不同，HBV難以激發PRRs，表現為天然免疫不識別的“隱秘病毒”[25]。最近，Lebossé等[26]研究發現慢乙肝患者肝內67個天然免疫基因（IFN通路、TLR通路、PRR通路）的表達顯著下調。Suslov等[25]的研究也同樣證實，慢性HBV感染本身并不活化天然免疫反應，但用TLR3激動劑poly I∶C刺激或仙臺病毒感染慢乙肝患者肝組織，能產生IFN及誘導ISG表達，說明HBV是逃避PRRs識別而不是抑制天然免疫通路。臨床實踐中，IFN治療的適應證為轉氨酶升高的患者，也從側面說明先有免疫損傷、肝炎活化之后，才能有效利用IFN激活天然免疫抗病毒活性。

2.2 CD4+T細胞應答 近年，Gehring等[27]發現慢性HBV感染者肝組織存在一種HBV特異性產CXCL8的CD4+T細胞，CXCL8能導致單核細胞和粒細胞浸潤，引發肝損傷。

研究顯示，CD4+T細胞亞群在HBV-ACLF的免疫損傷中起重要作用[28]。Th1與Th2的比例，Treg與Th17的平衡以及Th22的功能等與HBVACLF有著重要的關系。ACLF患者肝組織和外周血有大量Th17細胞聚集，且與HBV載量和肝損傷程度呈正相關，HBcAg可刺激HBV特異性Th17亞群的產生[29]。另有研究發現，與健康對照和慢乙肝患者相比，HBV-ACLF患者Th22、Th17、IL-22和IL-17均升高，而Th1亞群減少，且Th22和IL-22水平與ACLF嚴重程度相關，基線IL-22水平與病死率呈正相關[30]。另外，HBV抗原可刺激肝內抗原遞呈細胞釋放IL-23，誘導Th17細胞擴增并通過IL-23/ IL-17軸介導嚴重的肝損傷。全基因組關聯研究也顯示，HLA-DR等位限制的病毒特異性CD4+T細胞途徑在HBVACLF發病中發揮重要作用[31]。這些研究表明，病毒抗原特異性的CD4+T細胞致炎亞群應答可能是HBV-ACLF免疫損傷的關鍵驅動因素，但其啟動機制仍不十分清楚。

肝細胞受IFN-γ誘導后可產生T細胞特異的趨化因子CXCL10。重型肝炎患者血清和肝組織中的CXCL10水平顯著高于無癥狀攜帶者[32]，CXCL10、CXCL9介導的T細胞向肝組織趨化是慢性HBV感染者肝臟免疫損傷的重要環節。Tang等[33]研究發現CD39+CD4+Foxp3+Treg也與肝損傷程度呈負相關。另外，IL-17A是誘導中性粒細胞趨化和活化的重要細胞因子。在重型乙型肝炎患者中，分泌IL-17A的CD4+CD45RA-Foxp3lowTreg亞群（non-Treg）顯著升高，而CD4+CD45RA-Foxp3high活化Treg亞群發揮免疫抑制作用[34]。單核細胞及Kupffer細胞分泌的TGF-β和IL-6可誘導產IL-17A的CD4+T細胞（Th17），Th17/Treg比例與ACLF患者的生存率呈負相關。

另外，病毒變異會引起HBV特異性免疫改變或失控，導致針對HBeAg和HBcAg的特異性T細胞增殖，PD-1表達下降，過度活化，肝細胞損傷。病毒變異是慢性HBV感染者嚴重急性加重及不良預后的高危風險因素[35]。一些變異位于HLA限制表位區域，降低了與HLA分子的結合能力，可能導致免疫逃逸。HBV核心啟動子區和前C區變異可導致病毒復制量和HBeAg水平的下降[35]。HBV特異性CD4+T細胞可感應病毒載量、抗原量及抗原位置分布的變化，釋放致炎因子，繼而引發后續天然免疫細胞的活化瀑布效應，導致肝炎活化和免疫損傷[36]。

2.3 CD8+T細胞應答 CD8+的細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte, CTL）是導致病毒性肝衰竭中肝細胞廣泛死亡的主要效應T淋巴細胞，可通過分泌穿孔素、顆粒酶殺傷感染的肝細胞，或通過Fas/FasL途徑啟動靶細胞凋亡，在清除病毒的同時造成肝細胞的損傷。盲腸結扎穿孔模型的膿毒癥小鼠其肝臟CD8+T細胞上FasL表達上調且CD8+T細胞比例和數量增加，將FasL+CD8+T細胞過繼輸注給免疫缺陷小鼠可引發強烈的炎癥和細胞凋亡，阻斷Fas/FasL途徑可改善膿毒癥小鼠預后生存并減少器官損傷[37]。Zhang等[38]發現HBV-ACLF患者外周血產IL-17的CD8+T細胞（即Tc17細胞）頻率明顯高于慢乙肝患者和正常對照，且與疾病嚴重程度呈正相關。Tc17細胞可能在HBV-ACLF發病機制中發揮促炎和促肝損傷作用。

CD8+T細胞向肝臟募集需要趨化因子CXCL10等的參與[39]，ACLF患者外周血CD8+T細胞上趨化因子受體3（C-X-C motif chemokine receptor 3, CXCR3）表達下調[40]，PD-1表達上調[41]。PD-1是一種重要的免疫抑制分子，其高表達可以抑制病毒特異性CD8+T細胞應答，但是HBVACLF患者外周血CD8+T細胞上顆粒酶A、穿孔素和CD107a等代表CD8+T細胞殺傷能力的分子的表達隨著病情的加重逐漸升高，與病情嚴重程度呈正比，且穿孔素、顆粒酶和CD107a呈陽性表達的這群CD8+T細胞上PD-1表達率較低，僅有約5%，遠低于健康人群的30%，提示PD-1/PD-L系統對T細胞功能抑制和促凋亡作用在ACLF患者的CD8+T細胞上未能體現，PD-1上調表達未能起到抑制肝組織炎性損傷的作用[41]。Kondo等[42]研究顯示，與急性肝炎患者相比，暴發性肝炎患者的外周血和肝臟中會出現更多的HBV特異性CTL，暴發性肝炎患者體內CD8+T細胞活化劇烈。另外，前列腺素E受體2（prostaglandin E receptor 2,EP2）是一種免疫平衡調節分子。Wang等[43]發現，與慢乙肝患者和健康對照相比，HBV-ACLF患者血漿中前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）水平升高，CD8+T細胞表面EP2表達降低，兩者與全身性炎癥和疾病嚴重程度相關。EP2的小分子拮抗劑可增加外周血單個核細胞的細胞因子分泌以及中性粒細胞和單核細胞ROS的產生，降低單核細胞的吞噬作用。PGE2及EP2的改變可增強ACLF患者先天性和適應性免疫細胞對LPS或大腸桿菌的過度炎癥反應[43]。這些結果提示CD8+T免疫應答參與了HBV-ACLF的發病過程，但具體的作用機制還有待進一步探索。

2.4 體液免疫應答 一般認為HBV-ACLF損傷過程中適應性免疫反應以細胞免疫為主，對于該過程中的體液免疫反應機理知之甚少。Farci等[44]在2例HBV-ALF患者的肝組織中（肝移植時采集）觀察到明顯的B細胞反應，大量漿細胞分泌HBcAg特異性的IgG和IgM抗體，提示體液免疫可能在HBV-ALF的病理過程中發揮重要作用，進一步研究認為HBV-ALF可能是T細胞非依賴的HBV核心抗原驅動的B細胞疾病，由具有異常B細胞應答的宿主遇到核心抗原高度突變的HBV感染后引起[45]。Yan等[46]采用二代測序對6例HBV-ACLF患者和6例健康對照的B細胞受體（B cell receptor, BCR）重鏈譜庫的組成和變異進行了分析，結果顯示HBV-ACLF患者的BCR的克隆擴增程度顯著高于健康對照，兩組間互補決定區的V、D、J及V-J片段的表達比例存在顯著差異，提示BCR受體譜庫及體液免疫可能參與了HBV-ACLF過程。

3 ACLF的免疫檢查點

ACLF患者的特點是免疫活性增加，炎癥過程加劇，但無法應對細菌感染。ACLF患者發生SIRS的同時，由于肝臟中抗炎、抗凋亡介質的釋放，巨噬細胞經歷功能性重編程（促恢復表型）以促進組織修復。從肝臟到體循環的抗炎介質的“溢出”增強了CARS的發展，最終導致相對免疫抑制，易于并發感染[7]。由此表明在宿主免疫效應細胞活化的同時，其抗菌效應功能被關閉，反映了抗病原體免疫與宿主誘導的免疫損傷之間的穩態平衡。這種平衡須要通過多個免疫調節檢查點維持，在慢性病毒感染和敗血癥的臨床前研究中，已證實阻斷免疫檢查點受體可有效挽救免疫力紊亂和失調[47]。

PD-1是一種重要的免疫抑制分子，是最常見的免疫檢查點靶標。PD-1及其配體PD-L1和PD-L2在HBV-ACLF患者肝組織的多種免疫細胞表面高表達[48]，PD-1在HBV-ACLF患者外周血CD8+T細胞上表達上調，且與病情嚴重程度呈正比，其上調表達可能促進總CD8+T細胞的凋亡，但對于具有殺傷活性的CD8+T細胞抑制作用相對較弱[41]。

酪氨酸蛋白酶Mer（tyrosine-protein kinase Mer, MERTK）是免疫細胞表面的負調控分子。ACLF患者外周血單核細胞和巨噬細胞表面MERTK表達增加并抑制其對微生物的天然免疫反應，與SIRS和膿毒癥發生率呈正相關，與HLADR表達呈負相關，MERTK抑制劑可逆轉單核細胞的免疫失調[4]，谷氨酰胺合成酶抑制劑能部分修復ACLF患者單核-巨噬細胞吞噬病原體和炎癥反應的能力[49]。上述發現表明，免疫檢查點阻斷也可能是未來ACLF的安全治療方法的靶點之一，但尚須進一步深入研究[47，50]。

4 ACLF的免疫病理機制

由于ACLF的復雜性，病理表現的異質性以及患者肝臟組織難以獲得，ACLF的組織病理與免疫機理的相關性研究極少。

孫艷玲等[51]研究顯示，急性與亞急性重型肝炎有其各自獨特的病理學特征，而慢性重型肝炎（大致相當于ACLF）為慢性肝病背景下前兩型病變之一的再現，而非獨特的病理類型。Li等[52]研究顯示，40%的HBV相關肝硬化急性失代償存在廣泛的融合的亞大塊肝壞死，壞死最常見于病毒再活化和細菌膿毒癥患者的肝組織。存在亞大塊肝壞死的患者血清IL-6和IL-10水平更高，另外存在細膽管內膽汁淤積的患者預后差。而肝組織中性粒細胞浸潤以及膽紅素淤積則提示預后不好。不管何種病因引起的ACLF，細膽管膽汁淤積與發生細菌感染相關，而嚴重纖維化預示肝再生能力差。

Cao等[48]研究發現，HBV-ACLF患者肝組織PD-1及其配體PD-L1、PD-L2顯著高于慢乙肝對照，PD-1、PD-L1在HBV-ACLF患者肝組織的CD3+及CD8+T細胞、CD56+NK細胞、CD68+巨噬細胞、CK-18+上皮細胞以及CD16+單核細胞均有表達，而PD-L2主要表達于CK-18+上皮細胞和CD31+內皮細胞，另外還觀察到HBV-ACLF患者肝組織病毒誘導的促凝血分子纖維蛋白樣蛋白2高表達。Farci等[44]觀察到HBV-ALF患者的肝組織有明顯的B細胞反應，大量漿細胞浸潤、聚集，分泌HBcAg特異性的IgG和IgM抗體，并伴有補體沉積。這些表明HBV-ACLF患者存在顯著的免疫病理特征。

由于ACLF患者大多存在凝血衰竭和腹水，肝穿刺活檢有一定風險，開展不多。經頸靜脈肝活檢是ACLF患者較為安全的方式，同時可以測量肝靜脈壓力梯度。ACLF的肝組織免疫病理學特點仍須進行大樣本研究，今后尤其須要關注：①觀察不同病因ACLF，尤其是HBV相關ACLF的肝組織學特征；②前瞻性ACLF隊列研究，尤其是ACLF早期肝穿刺組織學研究；③統一ACLF定義標準，結合臨床并發癥（感染、腦病、血流動力學等）、免疫學特征及MELD、CLIF-SOFA評分進行肝組織病理學評估；④引入液體活檢、新型標記影像學、ICG清除率等新指標進行ACLF患者免疫病理學特征研究[53-54]。

5 展 望

已有的觀察證據表明，ACLF是一個多因素、多環節、多通路的復雜免疫病理過程。ACLF患者存在嚴重的免疫失調，包括了從抗原提呈、效應細胞功能到細胞因子釋放的多個環節。活化的免疫細胞存在功能紊亂、免疫癱瘓和失能。所有這些環節匯總，導致ACLF患者表現出過度的SIRS、缺陷的CARS以及對感染的敏感性上升。即使沒有明顯的感染，ACLF患者也表現出類似膿毒癥的炎癥反應特點。由于缺乏動物模型，且ACLF的病因和誘因存在很大的異質性，目前對ACLF的肝臟免疫學應答及免疫病理過程（活化信號、放大、SIRS、CARS、肝細胞壞死）仍然知之甚少。多數的研究套用膿毒癥SIRS的指標體系，且觀察點往往位于病程的中后期。今后這方面的研究可從兩個方面來深入：①針對單一病因的ACLF展開前瞻性連續觀察，比如單純HBV-ACLF、酒精性ACLF、遺傳代謝性肝病基礎上的ACLF；②建立適宜的ACLF動物模型，明確參與ACLF早期的活化信號及放大過程中具體的效應細胞、細胞因子、放大環路及其先后次序。