幽門螺桿菌感染與小腸細菌過度生長的相關性研究進展*

許 歡，虎月燕，張文龍，王保靈 綜述， 楊紅菊 審校

(昆明醫科大學第一附屬醫院老年科，昆明 650032)

幽門螺桿菌(helicobacter pylori)適于生活在胃的酸性環境中，是一種微量需氧、革蘭陰性的感染胃黏膜上皮細胞的細菌[1]。幽門螺桿菌感染有很高的流行率，可能存在于世界人口的一半以上，是一個全世界重大的公共衛生問題[1-2]。幽門螺桿菌感染是慢性胃炎、萎縮性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等胃的急慢性炎癥反應的主要病因學[1]。國際癌癥研究機構將其列為1994類Ⅰ類致癌物[2]。

小腸細菌過度生長(small intestine bacterial overgrowth，SIBO)是指小腸內細菌總量增加、菌群發生變化、優勢菌轉化并引起消化吸收障礙等病理生理異常的綜合征[3]。其癥狀為腹痛、腹脹、腹瀉和胃腸脹氣等非特異表現[4]。胃酸產生減少、小腸運動紊亂、腸道解剖改變、糖尿病、肥胖和抗生素循環使用等是發生SIBO的風險因素[5-6]。近年來，幽門螺桿菌感染與SIBO的相關性引起人們的興趣。

1 SIBO的診斷標準及診斷技術

人類腸道中有1014個細菌細胞，高于人體的細胞數的10倍[7]，其與人體功能代謝和免疫系統共同進化，在維持系統平衡中至關重要。十二指腸和空腸中細菌總數從100～103CFU/mL，主要由革蘭陽性需氧菌組成；回腸細菌計數增加到105～108CFU/mL，包括革蘭陰性的需氧菌、專性厭氧菌和腸球菌；而結腸細菌計數為1010～1012CFU/mL，主要含革蘭陰性厭氧細菌。有研究發現，各種原因導致的小腸內細菌增殖，會引起SIBO[8]。

1.1空腸抽吸培養 空腸抽吸培養中，過去認為近端小腸菌落數大于或等于105CFU/mL(正常值為小于或等于104CFU/mL)是診斷SIBO的金標準；目前的研究建議103CFU/mL為確定該綜合征的新閾值，特別是結腸型細菌存在于上消化道時[4-5,9]。然而，基于小腸抽吸物培養昂貴、耗時、侵入性、存在來自口腔菌群污染所致假陽性、可能檢測不出來專性厭氧菌、小腸的中段和遠段超出常規內鏡及SIBO分布不均導致的假陰性等原因，空腸抽吸檢測SIBO的靈敏度和特異度受到限制，不易被臨床廣泛應用[7-8,10]。

1.2氫呼氣及甲烷呼氣試驗 呼氣試驗因其簡單、無創和廉價的特點廣泛應用于SIBO的診斷試驗中，人類細胞不能產生氫氣(H2)或甲烷(CH4)，健康人的小腸內相對無菌。當SIBO時，碳水化合物在進入結腸前被小腸細菌發酵產生H2/CH4經腸道吸收擴散到全身循環，經肺呼出，可用氣相色譜法檢測[8]。SIBO患者的產氣量是可變的，取決于小腸細菌的濃度、小腸內的定植細菌的類型、碳水化合物殘留物的有效性和小腸的吸收能力[11]。

最常用的H2呼氣試驗(hydrogen breath test，HBT)是葡萄糖氫呼氣試驗(glucose hydrogen exhalation test，GHBT)和乳果糖氫呼氣試驗(glucose hydrogen exhalation test，LHBT)。呼氣試驗于SIBO檢測所用底物多為糖類物質。2017年發布的呼氣試驗北美共識建議葡萄糖、乳果糖用于H2呼氣試驗的劑量分別為75、10 g；并認為空腹攝入底物后90 min H2值較基線上升20 ppm是SIBO陽性試驗的理想標準[10]。SIDDIQUI等[12]總結出GHBT診斷SIBO的靈敏度和特異度分別為62%和83%；LHBT診斷SIBO的靈敏度和特異度分別為31%和86%。有研究表明，與LHBT相比，GHBT準確性最高[13]。也有學者認為葡萄糖在小腸近段被吸收而遺漏小腸遠段的SIBO病例，因此GHBT缺乏靈敏度；相反，乳果糖可通過整個小腸，可以捕捉到所有的SIBO病例[8]。

由于產CH4微生物群的存在，有8%～27%的個體在腸道中不產生H2，僅靠HBT診斷SIBO顯然有較高的假陰性[4]。MARTINS等[4]對200例胃腸道癥狀患者進行的HBT和CH4呼氣試驗，陽性率分別為56%和64%，其中18%的患者僅CH4呼氣試驗陽性。研究強調需要使用能夠捕獲兩種氣體(H2和CH4)的裝置，以提高SIBO診斷的靈敏度和準確度[4]。北美共識也建議H2、CH4應在呼氣試驗中同時測量，且建議CH4濃度較基線值上升大于或等于10 ppm為陽性[10]。目前對SIBO仍無黃金標準測試，呼氣試驗雖然無創、方便，但缺乏較高靈敏度和特異度。因此，迫切需要發現、規定一種靈敏、特異但無創的SIBO診斷方法[14]。

2 幽門螺桿菌感染與SIBO存在相關性

幽門螺桿菌感染與SIBO均為胃腸道疾病表現，他們之間的相關性流行病學研究相對較少，但越來越受關注。EBKO等[15]在利用幽門螺桿菌13C-尿素呼氣試驗(13C-UBT)、H2/CH4呼氣試驗(HMBT)對109例患者進行分析，其中33.0%的患者13C-UBT陽性，32.1%的患者HMBT陽性，發現13C-UBT陽性與HMBT陽性明顯相關(P=0.002)；用95%可信區間(CI)計算科恩κ值，13C-UBT與葡萄糖HMBT(κ=0.31，95%CI:0.12～0.50,P=0.001)有較好的一致性，有35.2%的患者在進行幽門螺桿菌根除治療經HMBT確診為SIBO。該實驗表明，幽門螺桿菌感染與SIBO的存在密切相關。此外，SIBO率在幽門螺桿菌根除治療后似乎已經增加。一項回顧性分析發現，與非幽門螺桿菌感染者相比，幽門螺桿菌感染的患者中觀察到更大的CH4產量(分別為26.00%和47.20%，P=0.02)[16]，該實驗首次表明幽門螺桿菌感染與CH4產量之間存在明顯的相關性，提示幽門螺桿菌可能影響腸道菌群組成。一項多元線性回歸分析表明：幽門螺桿菌感染明顯影響細菌載量(P<0.05)，幽門螺桿菌細菌胃黏膜負荷與胃黏膜質量呈正相關(r=0.38，P<0.01)，提示幽門螺桿菌感染患者胃內細菌過度生長[17]。我國的研究數據也表明，幽門螺桿菌感染與 SIBO密切相關,一項研究將52例因腹痛伴腹脹不適住院的患者，分為幽門螺桿菌陽性組和幽門螺桿菌陰性組,采用GHBT檢測SIBO感染的情況,結果幽門螺桿菌陽性組有22例為SIBO陽性(75.86%)，幽門螺桿菌陰性組有6例為SIBO陽性(21.74%)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=0.538，P<0．05)[18]。這些研究結果證實，幽門螺桿菌感染及其根除治療可能在SIBO發生和發展過程中發揮著重要作用。目前，尚少有相關研究反駁幽門螺桿菌感染與SIBO的相關性。

3 抗幽門螺桿菌治療與發生SIBO的風險

質子泵抑制劑(PPIs)是世界上使用最廣泛的藥物之一，也被廣泛地用于幽門螺桿菌的根除，盡管其被認為是相對安全的非處方藥，但在許多情況下，PPIs已經被過度使用，甚至被不當使用[19]。許多研究表明，PPIs對胃和腸道微生物群的微生物組成造成重大改變。一項前瞻性研究顯示，腸道細菌的多樣性與PPIs的使用有明顯的相關性(P<0.01)[20]。SU等[21]的Meta分析表明，使用PPIs會適度增加SIBO的風險，從而突出了對PPIs處方進行適當管理的必要性。PARORI等[22]研究發現，不管幽門螺桿菌的狀況如何，服用PPIs的患者胃腸道的厚壁菌，特別是鏈球菌相對豐度明顯增加，這一現象解釋了PPIs治療中的患者消化不良癥狀的惡化或持續。IMBANN等[23]在荷蘭對1 815例個體的腸道微生物組成進行了評估，發現PPIs的使用與不健康的腸道微生物組的發展有關，致病細菌的數量明顯增加。服用PPIs的患者腸內感染的風險增加，過度使用PPIs會導致胃腸道微生物的明顯轉移，從而導致一個不健康的狀態。有研究表明，PPIs與艱難梭菌、沙門菌、志賀桿菌和彎曲桿菌等引起的腸道感染風險增加有關，這導致美國食品和藥物管理局在2012年發布了藥品安全警告[20]。抗生素在抗幽門螺桿菌治療中同樣運用廣泛，其使用與艱難梭菌感染的風險增加也有關，抗生素殺死了大量的腸道微生物，創造了一個空白的小環境，使梭狀芽孢菌得以開拓和過度生長[24]。目前對PPIs長期應用能否引發SIBO風險仍有爭議。FUJIWARA等[25]的多重調整回歸顯示PPIs使用與LHBT陽性之間無明顯相關性，但餐后飽腹感高度流行。PPIs很容易被用于兒童，而且常使用超過6個月。一項針對兒童的前瞻性隊列研究雖然沒有統計學意義，但提醒醫務工作者關注PPIs在SIBO兒童用戶中存在潛在風險[26]。

雖然人們欣賞PPIs的臨床意義，但尋找新的治療方法來解決與PPIs有關的風險和并發癥是非常重要的，評估PPIs的安全性、對于PPIs引起的SIBO是否需要停用PPIs或與微生態制劑聯用有待進一步的研究。

4 幽門螺桿菌感染導致SIBO可能的機制

4.1胃pH值對胃和小腸細菌菌群的影響 在健康受試者中，胃pH是高度酸性的(范圍1.0～2.5)，胃液酸度是調節上消化道菌群質量和數量的重要因素。幽門螺桿菌產生多聚尿素酶，并將尿素代謝成氨和碳酸，氨基鹽的增加提高了胃黏液中的pH值，這可能促進胃和小腸的細菌生長[15,27-28]。

4.2幽門螺桿菌對胃腸道黏膜的損傷 幽門螺桿菌激活的中性粒細胞增加黏膜細胞損傷，胃腸道的起搏器-間質細胞減少，胃腸道黏膜免疫受損，利于細菌定植[15,29]。

4.3幽門螺桿菌的致癌作用 幽門螺桿菌感染引發黏膜炎癥，導致黏膜萎縮，最后癌變，該過程勢必損傷胃腸道黏膜，為SIBO的發展提供機會。有研究表明，胃癌患者細菌載量明顯增加[17]。

4.4幽門螺桿菌導致胃腸道炎癥 幽門螺桿菌空泡毒素和細胞毒素相關基因A調節宿主細胞代謝，導致胃腸系統炎癥，促進多種細菌釋放及細胞毒性物質的產生，進而促進SIBO的發生[30-31]。

4.5根除幽門螺桿菌時抑酸劑的長期使用改變胃腸道生物群 藥物誘導的酸分泌抑制可能是SIBO的另一個危險因素。PPIs在全世界被廣泛用于根除幽門螺桿菌[19]。多項研究表明PPIs引起多菌種SIBO[32]。(1)PPIs不可逆地結合和滅活胃H+/K+-ATP泵誘導深部胃酸缺乏；(2)PPIs引起激素變化，包括高胃泌素血癥和甲狀旁腺功能亢進，有可能改變胃腸道菌群，長期應用PPIs患者的低鎂血癥增加，干擾小腸鎂轉運，致使腸道環境紊亂，給SIBO的出現提供機會；(3)慢性抑酸和產生的低氯血癥可導致管腔內環境的改變，可能促進小腸中細菌的生長[26]；(4)PPIs抑制胃酸對小腸細菌組成產生下游效應，PPIs使用者胃內微生物群數量和多樣性的增加與近端小腸細菌數量的增加相平行[15]。總之，PPIs改變整個人類胃腸道的微生物群，對人類健康具有重要的潛在威脅，臨床工作中使用PPIs時應進行安全評估，應鼓勵PPIs在微生物群落變化中的作用研究。

5 SIBO的治療相關進展

5.1抗菌藥物的應用 SIBO治療的主旨基于抗菌藥物的使用，其目的不是根除整個細菌菌群，而是要改善腸道微生態以緩解癥狀[33]。利福昔明是一種半合成的、低胃腸道吸收的對革蘭陽性、革蘭陰性、需氧、厭氧菌均有效的抗菌藥物。在過去的幾十年里，利福昔明被廣泛運用于臨床[33]；推薦的劑量是550 mg，每天2～3次，療程為10～14 d[7]。2015年5月，利福昔明被美國食品和藥物協會批準用于成人旅行者腹瀉、肝臟腦病和腸易激綜合征伴腹瀉者[8]。一項薈萃分析表明，利福昔明治療SIBO是有效和安全的[33]。利福昔明治療SIBO可能的機制除了殺菌作用外，可降低宿主的促炎反應，通過重新設定微生物多樣性導致細菌發酵減少[34]。當CH4產量過剩時，單獨使用利福昔明可能沒有預期療效[11]。一項隨機對照試驗表明，與新霉素單獨治療產CH4的便秘SIBO患者相比，利福昔明與新霉素聯合使用效果更佳；試驗提倡新霉素和利福昔明治療2周CH4優勢菌的過度生長[35]。

5.2益生菌 益生菌被定義為在給予足夠量時可對宿主產生健康益處的活的微生物，通過營養素競爭、免疫系統增強和抗毒素的產生抑制了與疾病相關的細菌的定植。目前使用的益生菌大多數仍為乳桿菌屬和雙歧桿菌屬。在預防SIBO中，益生菌可能無效，在正常胃酸分泌的健康者中，益生菌被胃酸消除而無法存活[36]。一項Meta分析和系統評價顯示，益生菌對SIBO去污率為62.8%，益生菌組比非益生菌組SIBO去污率明顯提高(RR=1.61，95%CI:1.19～2.17，P<0.05)[36]。此外，H2濃度在益生菌使用者中明顯降低(95%CI：44.23～28.47 ppm；P<0.05)。益生菌治療在腹痛評分方面有明顯下降(95%CI：2.30～0.04，P<0.05)，重要的是，益生菌加抗菌藥物比單獨的益生菌實現了更高的凈化率(85.8%vs. 53.2%)，益生菌與甲硝唑相比，具有明顯的治療效果(RR=1.49)。因此，益生菌補充可以有效地清除SIBO，降低H2濃度，減輕腹痛，對預防SIBO有積極作。在治療中加入益生菌應該考慮時機，比如等到抗菌藥物代謝之后[37]。應有進一步的試驗比較各種益生菌種類或劑量的有效性，并探討益生菌和抗菌藥物的協同作用。

5.3促動力藥 在禁食期間(即消化間期)，每90～120分鐘1次的Ⅲ期遷徙運動復合物(migrating motor complexes，MMCs)使殘留食物顆粒和分泌物從小腸清除。胃動素、5-羥色胺能誘導出與Ⅲ期相類似的MMCs。因此，促進胃動素受體激動劑的藥物(如紅霉素、阿奇霉素)和5-羥色胺激動劑(如替加色羅、西沙必利)在禁食狀態可潛在地減少了SIBO的發生[11]。

5.4飲食控制 在SIBO患者中，乳糖、果糖和可發酵低聚糖、二糖、單糖和多元醇(FODMAP)發酵可形成腸胃脹氣，腹脹和疼痛，富含復合碳水化合物的飲食有利于致病菌的生長，控制飲食可能改變腸道微生物[7]。低FODMAP已經被證明能夠增強抗菌藥物療效[37]。在一個單盲、隨機、交叉試驗中，發現不同含量的FODMAP飲食與糞便微生物結構的改變有關，與習慣性飲食相比，低FODMAP飲食減少總細菌豐度；但是，低FODMAP飲食僅建議用于有癥狀的個體，并應避免長期限制[38]。另一項隨機、雙盲、對照、交叉研究顯示，呼氣氫值在攝入低FODMAP面包期間明顯降低(P=0.01)[39]。因此，低FODMAP飲食可能對治療SIBO有好處，尤其是對腸易激綜合征患者[5]。

5.5要素飲食 若SIBO患者對抗菌藥物過敏或者對最佳劑量無治療反應，其治療選擇則非常有限，要素飲食可能是極其安全和有效的抗菌藥物替代品。要素飲食的宏量元素在小腸的近端被吸收，從而限制向小腸遠端的細菌輸送營養物質[11]。PIMENTEL等[40]對124例受試者進行回顧性研究，對H2呼氣試驗或CH4呼氣試驗陽性的SIBO受試者給予要素飲食至少2周，第3周測試發現80%的受試者LHBT陰性，在這些受試者中呼吸測試陰性癥狀改善符合率為66%。可見，要素飲食對治療SIBO也有肯定療效。

5.6中草藥抗生素 大量的研究已經證明了草藥的抗菌活性[37]。一項非隨機開放試驗對37例呼氣試驗陽性的SIBO患者接受過10種草藥治療4周時，隨訪有17例(46%)LHBT陰性，與利福昔明組(400 mg 每日3次)的23/67(34%)相比，差異無統計學意義(P=0.24)[41]。試驗表明治療SIBO草藥療法至少與利福昔明有同等療效，可用于利福昔明無效者的SIBO治療。其中，黃連素是一種傳統的抗菌草藥，腸道微生物群代謝產物丁酸鈉(NaB)是一種潛在的腸道微生物群調制器。研究發現，動物口服黃連素促進腸道微生物群產生丁酸來改變腸道細菌的組成[42]。此外，還需要前瞻性研究來驗證這些發現，并探討難治性SIBO患者的其他替代療法。

5.7他汀類藥物 近來，他汀類藥物的使用引起了人們的興趣，他汀類藥物已被證明能抑制甲烷桿菌菌株的生長和生產，推測其干擾產甲烷桿菌中的類異戊二烯脂質合成需要的甲羥戊酸的合成[43]。然而，要想獲得有意義的臨床效益，還需要進一步研究。

6 總 結

綜上所述，幽門螺桿菌感染與SIBO明顯相關，幽門螺桿菌通過改變胃腸道pH值、損傷胃腸黏膜、導致胃腸系統炎癥及根除幽門螺桿菌時抑酸劑的長期使用導致SIBO的發生。SIBO的診斷金標準仍為空腸抽吸培養，但因侵入性、耗時等原因不易被臨床廣泛應用，呼氣試驗因其簡單、無創和廉價的特點被廣泛運用于臨床。攝入底物后90 min H2值較基線上升20 ppm是SIBO陽性試驗的理想標準，使用能夠捕獲兩種氣體(H2和CH4)的裝置能提高SIBO診斷的靈敏度和準確度。SIBO是繼發性疾病，除非基礎疾病得到解決并很好地控制，否則復發的機會仍然很高。因此與幽門螺桿菌感染相關的SIBO治療,根除幽門螺桿菌是必要的，但應注意PPIs的合理使用，并予抗菌藥物、益生菌、促動力藥、飲食限制、要素飲食治療；抗菌藥物以利福昔明效果可觀，療效不佳時可謹慎將草藥、他汀類藥物應用于臨床實踐。當然，需要更多高質量、多中心的臨床試驗、流行病學分析及專家共識來證明幽門螺桿菌感染與SIBO的關系及機制，需要確定一種無創、經濟、準確、方便的黃金標準測試來診斷SIBO，以及評估確定最安全、有效的、替代的、多方面的SIBO治療方法。