血清CA125、CA199、CEA、AFP檢測在肝炎與肝硬化鑒別診斷中的價值

朱壹澎，盧高峰，黃麗娜，吳嘉勛，李敏，楊姣姣

(鄭州大學第二附屬醫院，鄭州 450014)

乙型肝炎病毒(HBV)是一種嗜肝病毒，可引起急慢性肝炎及肝硬化，若不及時接受正規治療，嚴重時可發展為肝癌。在全球范圍內，慢性HBV感染者約有2.5億人，每年導致近100萬人死亡，慢性HBV感染已成為全球公共衛生問題[1]。肝炎、肝硬化患者癥狀常不典型，每年定期體檢尤為重要。在臨床工作中發現，肝炎、肝硬化患者血清腫瘤標記物水平會有不同程度升高。本研究探討血清癌抗原125(CA125)、糖鏈抗原199(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)在肝炎與肝硬化鑒別診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月～2018年1月本院住院的乙型肝炎肝硬化患者206例(失代償期150例、代償期56例)作為肝硬化組，乙型肝炎患者52例作為肝炎組。肝硬化組男100例、女106例，年齡41～68歲，Child-Pugh分級A級85例、B級77例、C級44例，無腹水56例，腹水150例。肝炎組男30例、女22例，年齡42～78歲。納入標準：肝炎組既往有乙型肝炎病史，乙型肝炎表面抗原和乙肝病毒DNA陽性；肝硬化組既往有乙型肝炎病史，形成彌漫性肝損害，彩超及CT檢查提示肝硬化表現，病理檢查可見廣泛肝細胞壞死，殘存肝細胞結節再生，并有假小葉形成。排除標準：合并其他病毒感染所致的肝臟疾病(甲肝病毒、丙肝病毒、巨細胞病毒、丁肝病毒、戊肝病毒、人免疫缺陷病毒等)；酒精性肝病、自身免疫性肝病等引起的肝硬化；嚴重心腎疾患；輸卵管癌、畸胎瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、肺結核、結核性腹膜炎、腎病綜合征、腹腔轉移瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌及胃腸道腫瘤。同期體檢健康者20例作為對照組，男10例、女10例，年齡40～62歲。各組性別、年齡具有可比性。各組均知情同意，本研究已經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 血清CA125、CA19-9、CEA、AFP檢測 清晨采集各組空腹肘靜脈血2 mL，按3 000 r/min離心10 min，將分離的血清保存于-20 ℃低溫箱中待檢。采用電化學發光法檢測血清CA125、CA19-9、CEA、AFP。正常值參考范圍：CA125：0～35 U/mL，CA19-9：0～27 U/mL，CEA：0～4.3 ng/mL，AFP：0～7 ng/mL。試劑盒為羅氏Cobas原裝試劑，儀器采用羅氏E601。

1.3 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。不符合正態分布計量資料采用中位數及四分位間距[M(QR)]形式表示，多個獨立樣本組間比較采用Kruskal-WallisWillisH檢驗；繪制受試者工作特征(ROC)曲線，用曲線下面積(AUC)分析各指標鑒別診斷的效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組血清CA125、CA19-9、CEA、AFP水平比較 肝硬化組、肝炎組、對照組血清CA125、CA19-9、CEA、AFP水平差異有統計學意義(P均<0.05)。組間兩兩比較：肝炎組與肝硬化組、肝硬化組與對照組血清CA125水平差異有統計學意義(P均<0.05)，肝炎組與對照組血清CA125水平差異無統計學意義(P>0.05)。三組血清CA19-9水平兩兩比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。肝炎組與肝硬化組、肝硬化組與對照組血清CEA水平差異有統計學意義(P均<0.05)，肝炎組與對照組血清CEA水平差異無統計學意義(P>0.05)；肝炎組與對照組、肝硬化組與對照組血清AFP水平差異有統計學意義(P均<0.05)，肝炎組與肝硬化組血清AFP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組血清CA125、CA19-9、CEA、AFP水平比較[M(QR)]

2.2 肝硬化患者Child-Pugh分級與血清CA125、CA19-9、CEA、AFP水平的關系 肝硬化患者Child-Pugh A、B、C級血清CEA、AFP水平差異無統計學意義(P均>0.05)。Child-Pugh A、B、C級血清CA125、CA19-9水平兩兩比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 肝硬化患者Child-Pugh分級與血清AFP、CEA、CA19-9、CA125水平的關系[M(QR)]

2.3 CA125、CA19-9、CEA、AFP的診斷效能 肝炎組與肝硬化組血清AFP水平差異無統計學意義，因此僅繪制CA125、CA19-9、CEA的ROC曲線。單項指標檢測中，CA125、CA19-9、CEA所對應的AUC分別為0.916、0.789、0.600，以CA125的AUC最大，診斷效能最高(P均<0.05)。見表3。因肝硬化腹水失代償期病例數較多，為排除影響，選取56例肝硬化代償期患者及52例慢性乙型肝炎患者作為研究對象，CA125鑒別肝硬化代償期與慢性乙型肝炎的AUC為0.893。

表3 血清CA125、CA19-9、CEA鑒別診斷肝硬化、肝炎的效能

3 討論

CA125是跨膜糖蛋白，位于染色體19p13.2區域，存在于各種胚胎體腔上皮來源的組織中，早期主要用于輔助卵巢癌的診斷。隨著研究不斷深入，發現CA125在子宮肌瘤、子宮內膜移位、胰腺癌[2]、活動性肺結核[3]、肝病等都會有不同程度的升高。CA19-9是一種糖類蛋白腫瘤標記物，常用作胰腺癌的腫瘤標記物，對于監測胰腺癌的遠處轉移及胰腺癌預后有較高價值[4]。CEA是由肝胰及胃腸道等內胚層衍生而來的腫瘤細胞合成，在正常人體組織內含量很低[5]。CA19-9>39 U/mL和CEA> 4.7 ng/mL是影響胰腺癌患者預后的獨立因素[6]。良性肝臟疾病、胃腸道疾病患者CA19-9及CEA也會有不同程度升高。AFP常在胎兒發育過程中表達，在出生后300 d內逐漸降低到10 ng/mL以下[7]。研究表明，AFP檢測對肝癌的診斷仍有價值[8]，但慢性肝病、肝纖維化、肝硬化中仍有1/3出現AFP升高[ 9]。本研究主要分析四種腫瘤標記物在肝炎、肝硬化鑒別診斷中的應用價值。

本研究結果顯示，CA125、CA19-9及CEA在肝炎及肝硬化的血清水平比較差異有統計學意義，而AFP水平在肝炎及肝硬化患者血清中無明顯差別。Kalantri等[10]研究認為當炎癥或機械刺激后引起腹膜分泌CA125致其水平升高。本研究血清CA125在肝硬化組中較肝炎組水平高，考慮與肝硬化失代償期出現腹水相關，腹水較多時產生張力刺激腹膜分泌CA125。同時本研究提示隨著Child-Pugh分級升高，血清CA125水平升高，肝功能Child-Pugh分級能夠綜合評價肝實質損傷、肝功能儲備[11]，分級升高，儲備功能下降，考慮CA125可判定肝功能受損程度。同時本研究結果顯示肝炎組血清CA125水平與對照組相比差異無統計學意義，考慮血清CA125水平升高與炎癥關系不大，肝硬化組血清CA125水平升高考慮與硬化相關，肝功能分級越高，硬化程度越重，CA125水平越高。聶榮慧等[12]研究提示，慢性肝炎及肝硬化患者血清CA19-9陽性率隨著肝臟疾病的進展逐漸升高。而本研究也提示肝硬化組血清CA19-9水平高于肝炎組，由于循環中的腫瘤標志物在肝臟代謝，因肝功能損害代謝障礙會引起相應CA19-9水平升高[13]。且Child-Pugh分級C級血清CA19-9水平大于A級及B級，CA19-9能一定程度上判斷肝功能受損程度，考慮CA19-9升高與硬化相關。與對照組相比，肝炎組血清CA19-9水平較高，考慮CA19-9水平升高也與肝臟炎癥相關。因此CA19-9水平升高與炎癥及硬化均有相關性。本研究肝硬化組CEA水平較肝炎組升高，肝炎組CEA與對照組相比差異無統計學意義，考慮CEA水平升高與炎癥關系不大。肝硬化組CEA水平升高考慮與硬化相關，但本研究提示CEA與Child-Pugh分級并無相關性，不能反映肝臟受損程度。AFP常用作肝癌的標記物[8]。本研究發現部分肝炎及肝硬化患者AFP水平升高，但差異無統計學意義，故認為AFP在鑒別良性肝病中價值不大。但肝炎組AFP水平大于對照組，考慮肝硬化AFP升高與炎癥相關。但本研究樣本小，肝病患者腫瘤標記物水平變化是由炎癥還是硬化引起，仍需要擴大樣本進一步研究。

本研究用ROC曲線，得出各指標診斷的靈敏度和特異度及AUC等，判斷各腫瘤標記物的診斷價值。本研究以CA125的AUC最大，因此CA125可用于鑒別診斷肝炎及肝硬化。同時因肝硬化腹水失代償期病例數較多，為避免這種影響，選取56例肝硬化代償期患者及52例慢性乙型肝炎患者作為研究對象，CA125鑒別肝硬化代償期與慢性乙型肝炎的AUC為0.893，仍有鑒別診斷價值。而CA19-9及CEA的AUC值較低，診斷準確度相對較低。

綜上所述，CA125對肝硬化與肝炎鑒別診斷價值較大，其他三指標診斷準確度較低。同時發現CA125能用于判斷肝損傷程度。