血清sdLDL-C水平與急性腦梗死發生及頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性的關系

薛橋臻，王彤，李敬敬，劉海穎，孟愛國

(華北理工大學附屬醫院，河北唐山063000)

急性腦梗死(ACI)是當今全球范圍內一種嚴重危害人類健康的缺血性腦血管疾病。在我國ACI是導致城鎮居民死亡第一位原因的疾病[1]。目前認為頸動脈粥樣硬化(CAS)是ACI發生的病理基礎[2]，其中不穩定型動脈粥樣硬化斑塊在ACI發病中起重要作用[3]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肥胖、糖尿病、高血壓、性別、年齡等是動脈粥樣硬化發生的危險因素，其中LDL-C被認為是最重要的危險因素之一。LDL-C具有異質性，可分為高膽固醇含量、顆粒大的(直徑峰值≥25.8 nm)LDL-C A和低膽固醇含量、顆粒小的(直徑峰值<25.8 nm)LDL-C B，即小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)。sdLDL-C已被美國膽固醇教育計劃委員會成人治療組列入新發現的心腦血管疾病危險因素之一[4]。sdLDL-C在動脈粥樣硬化發生中起重要作用[5]，但與ACI的關系及與CAS斑塊穩定性的聯系目前尚無文獻報道。故本研究對此做了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年11月～2018年4月本院神經內科收治的ACI患者318例(ACI組)，男210例、女108例，年齡30～88(60.53±11.91)歲，體質量指數(26.57±4.71)kg/m2，吸煙174例、飲酒158例。依據頸部動脈超聲造影檢查結果將患者分為無斑塊組60例、穩定型斑塊組66例、不穩定型斑塊組192例；根據甘油三酯(TG)水平分為高TG組(TG>1.70 mmol/L)130例和正常TG組(TG≤1.70 mmol/L)188例。納入標準：符合全國第四屆腦血管病學術會議制訂的診斷標準，經頭顱CT或MRI檢查確診；首發腦梗死，發病時間<72 h。排除標準：合并心血管疾病(高血壓、冠心病、心肌梗死)；代謝性疾病；近2個月服用降脂藥物。選取同期體檢健康者158例為對照組，男104例、女54例，年齡28～82(59.87±10.53)歲，體質量指數(26.51±5.20)kg/m2，吸煙82例、飲酒74例。ACI組與對照組性別、年齡、體質量指數具有可比性。本研究經倫理委員會批準，兩組均簽署知情同意書。

1.2 血脂檢測 采集各組禁食>12 h的靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min，分離血清，用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)、TG、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、sdLDL-C。sdLDL-C用過氧化物酶法進行檢測。試劑購于北京九強生物技術有限公司,采用公司原裝的質控品進行質控。

1.3 頸動脈超聲檢查 采用西門子Acusons2000彩色多普勒超聲診斷儀，914探頭頻率4.0～9.0 MHz。被檢者取仰臥位，對頸部動脈由上到下行橫切、縱切掃查，取頸動脈起始處以上2 cm至頸動脈竇水平1.5 cm段，對雙側頸總動脈、頸總動脈分叉處、頸內動脈、頸外動脈進行掃查，測量頸動脈內膜中層厚度(IMT)，管壁不規則隆起增厚，IMT>1.3 mm或比相鄰C-IMT>0.5 mm視為粥樣硬化斑塊形成[6]。造影：于普通超聲檢查發現目標斑塊后，清晰顯示斑塊形態并將其局部放大。囑患者平靜呼吸，超聲造影劑為Bracco International B.V.公司生產的聲諾維(注射用六氟化硫微泡59 mg凍干粉)，用生理鹽水5 mL將其溶解，振蕩搖勻(微泡濃度5 mg/mL)，將造影劑2 mL首次團注于患者肘正中靜脈內，后靜推生理鹽水5 mL，同步計時，觀察并采集圖像。超聲造影新生血管分級0級：斑塊內無增強；1級：沿斑塊厚度的方向，僅在斑塊基底部或中部出現造影劑微泡；2級：沿斑塊厚度的方向，近內膜處出現造影劑微泡[7]。斑塊的穩定性根據頸動脈超聲造影結果所提示的斑塊內新生血管分級和斑塊致管腔狹窄程度進行評估[8]。斑塊內新生血管分級為0～1級，且此斑塊導致管腔狹窄程度<50%，為穩定型斑塊。斑塊內新生血管分級為2級，斑塊致管腔狹窄程度為50%～99%，符合以上二者之一為不穩定型斑塊。

2 結果

2.1 ACI組與對照組血脂水平比較 ACI組TC、TG、LDL-C、sdLDL-C水平較對照組高(P均<0.05)。見表1。

表1 ACI組與對照組血脂水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05，△P<0.001。

2.2 高TG組和正常TG組sdLDL-C比較 高TG組和正常TG組血清sdLDL-C水平分別為(1.17±0.50)、(0.94±0.46)mmol/L，高TG組血清sdLDL-C水平高于正常TG組(P<0.01)。

2.3 ACI發病的危險因素 以是否患有ACI作為因變量，TC、TG、LDL-C、HDL-C、sdLDL-C作為自變量，Logistic回歸分析結果顯示sdLDL-C是ACI發病的獨立危險因素(P<0.001)。見表2。

表2 ACI發病的危險因素分析

2.4 無斑塊組、穩定型斑塊組、不穩定型斑塊組臨床資料比較 各組性別、體質量指數、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓、高脂血癥、收縮壓、TG、HDL-C比較差異無統計學意義(P均>0.05)，其他指標比較見表3。

2.5 ACI患者CAS不穩定型斑塊形成的危險因素 將是否具有不穩定型斑塊作為因變量，將年齡、舒張壓、TC、LDL-C、sdLDL-C作為自變量，調整年齡、舒張壓、TC、LDL-C等影響因素后，二元Logistic回歸分析結果顯示sdLDL-C為不穩定型斑塊形成的獨立危險因素(P<0.001)，見表4。

3 討論

腦梗死是多因素綜合作用的結果，常見的如年齡、性別、高血壓、糖尿病、TC和LDL-C升高、HDL-C降低、吸煙、家族史等因素，尤以LDL-C升高被認為是引起腦梗死最重要的危險因素。但本研究結果顯示，ACI組年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、吸煙、體質量指數與對照組相比差異無統計學意義，僅TC、TG與LDL-C水平較對照組升高。提示上述傳統危險因素僅能部分預測ACI的發生。

表3 無斑塊組、穩定型斑塊組、不穩定型斑塊組臨床資料比較

注：與無斑塊組比較，*P<0.05，△P<0.001；與穩定型斑塊組比較，▲P<0.05。

表4 ACI患者CAS不穩定型斑塊形成的危險因素分析

CAS是ACI的病理基礎，而作為LDL-C亞組分之一的sdLDL-C，其致動脈粥樣硬化的能力比LDL-C 更強。本研究中ACI組血清sdLDL-C水平較對照組明顯升高；進一步研究發現，不穩定型斑塊組sdLDL-C水平較穩定型斑塊組和無斑塊組明顯升高?；趕dLDL-C致動脈粥樣硬化機制，其導致冠心病發生的風險遠高于LDL-C。據此國外已經針對LDL-C顆粒大小與冠心病的關系進行了數個大型研究。如對345例年齡≥65歲且有穩定冠狀動脈疾病日本男性血清sdLDL-C水平的研究發現，sdLDL-C是比LDL-C更有效的心血管事件二級預防生物標志物[9]。 在美國國家心肺血液病研究院資助的項目中發現，sdLDL-C水平最高四分位組個體發生冠心病的風險高于sdLDL-C水平最低四分位組個體[10]。迄今，有關sdLDL-C與ACI發病的相關性國內外研究較少，尤其sdLDL-C與頸動脈斑塊穩定性的關系尚未見報道。而ACI發病的病理基礎與冠心病相同，據此推測，sdLDL-C與ACI也存在相關性。本研究Logistic回歸分析結果顯示，sdLDL-C為ACI發生的獨立危險因素，提示sdLDL-C可能是一種潛在的用于預測腦血管事件發生的生物標記物。

ACI發生與CAS斑塊的穩定性密切相關，因此準確預測斑塊性質成為預防ACI發生的關鍵[2,3]。一直以來臨床只能采用影像學方法對斑塊的穩定性進行判斷，然而傳統影像學診斷技術僅能顯示動脈管腔或斑塊的形態，對斑塊穩定性的評估存在明顯不足。近來研究發現降低血脂特別是降低sdLDL-C水平，可增加斑塊穩定性[11]，提示sdLDL-C水平與斑塊穩定性存在內在聯系。本課題組首次運用超聲血管造影技術將ACI患者依據斑塊性質進行分組，分析了sdLDL-C與CAS斑塊的關系，結果發現CAS的發生率在ACI中為81.13%，其中不穩定型斑塊組的比例遠大于穩定型斑塊組、無斑塊組，表明不穩定型斑塊與ACI的發生密切相關。進一步通過Logistic回歸證明sdLDL-C與年齡均為ACI患者不穩定型動脈粥樣斑塊形成的危險因素。與年齡相比，sdLDL-C是不穩定型斑塊形成的更重要的危險因素。

TG可以調節sdLDL-C顆粒大小。本研究結果發現ACI組TG水平明顯高于對照組；并將ACI患者按照TG升高與否分為兩組，結果顯示高TG組血清sdLDL-C水平明顯高于低TG組。證明sdLDL-C生成與TG密切相關。由于我國血脂異常主要為高TG血癥，這一發現具有重要意義。斑塊穩定性分組中TG差異無統計學意義，但血清sdLDL-C水平卻存在差異，再次表明sdLDL-C與傳統因素相比在預測ACI發生方面更具有優勢。

綜上所述，sdLDL-C是ACI發生及不穩定型斑塊形成的獨立危險因素。表明血清sdLDL-C水平檢測可協助臨床醫生辨別高風險患者，便于及時采取防治措施。