創傷應激性肝損傷的機制與臨床

肖瀟，楊平，張燕，陳佳，楊杰，萬曉強，羅杰

1 創傷性肝損傷的發生及定義

應激是機體對有害刺激(如創傷、手術、失血、感染、中毒、低氧等)通過下丘腦引起血中促腎上腺皮質激素濃度迅速升高，糖皮質激素大量分泌，使機體產生一系列對抗性及保護性反射抵御外界有害刺激。其中，創傷打擊可誘發機體產生強烈應激反應，抵抗創傷本身對機體造成的傷害，但同時機體因創傷應激出現的一系列生化反應又破壞了機體內環境穩定，導致細胞代謝障礙、多器官功能衰竭甚至死亡[1]。

創傷應激性肝損傷(hepatic stress injury，HSI)是指機體創傷后正常肝臟出現的不同程度的肝功能損害，臨床上多表現為肝酶異常、黃疸、膽汁淤積、肝衰竭等。不同部位的創傷中，肝損傷的發生率有所不同。其中多發傷合并HSI最多見，有文獻報道可高達44.4%。其次，在中重度顱腦創傷中HSI發生率達23.5%～27.2%。HSI還常見于腹部創傷、骨折等[2-3]。

創傷應激性損傷如何引起正常肝臟功能障礙，發生病理機制尚不清楚。有研究表明，創傷后多因素所致肝細胞凋亡可能是應激性肝損傷發生發展的關鍵環節[4]。

2 創傷后應激性肝損傷的病理機制

嚴重創傷大致分為三個階段：急性期、繼發性損傷期及慢性期。急性期在創傷后數分鐘開始，持續數天，期間發生組織水腫，細胞內電解質失衡、動作電位改變。隨后進入繼發性損傷期，急性期造成的肝臟缺血和炎癥反應成為該階段的始動因素[4]。肝臟作為機體腹腔內最大的臟器，在代謝、解毒等功能中均發揮著重要作用。嚴重創傷時，急性缺血低氧導致肝血流減少，肝臟單核/巨噬細胞系統功能減弱，同時腸黏膜屏障受損，內毒素通過門靜脈入肝，加重肝損害，進而激活肝Kupffer細胞，促進炎癥介質釋放。這一系列的生化改變打開了應激級聯反應，對肝臟形成了二次打擊，并成為了肝細胞過度凋亡的重要誘因[5-6]。

創傷致肝細胞凋亡的因素：(1)鈣超載 肝細胞外液鈣離子濃度遠遠高于細胞內液，在維持細胞增殖、分裂、代謝均起著重要作用，主要依賴Ca2+-ATP酶通過消耗ATP來維持細胞內外鈣濃度梯度相對穩定。肝臟在急性缺血低氧時，細胞產生ATP的能力下降，且 Ca2+-ATP酶活性下降，無法正常將細胞內多余的鈣離子轉出胞外。這一變化干擾了線粒體內膜的靜息電位，胞質中鈣離子的濃度增高，大量鈣離子進入線粒體，形成線粒體內鈣超載，導致線粒體損傷[7-9]。(2)氧化應激和自由基損傷 氧化應激主要作用于內質網(endoplasmic reticulum, ER)和鈣泵，氧化介導的內質網應激(ER stress, ERS)也是氧化應激所激活的重要的凋亡信號級聯反應。氧自由基(reactive oxygen species, ROS) 和氮自由基(reactive nitroxide species, RNS)被發現可以通過ERS介導的JNK激活、CHOP轉錄激活及caspase激活等來直接激活不同的信號級聯通路誘導凋亡。創傷后過量產生的ROS對組織細胞造成損害，形成大量脂質化過氧化物(lipid peroxide, LPO)。LPO在金屬離子作用下裂解產生丙二醛(malondialdehyde, MDA)，MDA對細胞有毒性作用，導致DNA突變及蛋白質變性，損傷肝細胞，加速其凋亡[10-13]。研究表明，細胞色素P4502El (cytochrome P4502El, CYP2E1)可介導氧化應激,導致脂質過氧化，而氧化應激在誘導肝細胞過度凋亡中扮演著重要角色[14]，其中CYP2E1過表達與脂質過氧化終產物顯著相關,還可誘導Kupffer細胞激活并增加炎癥因子釋放, CYP2E1抑制劑可阻止肝星狀細胞活化，這些都表明CYP2E1表達增強是氧化損傷、炎癥的重要環節[15]。(3)缺血再灌注損傷 肝臟作為一個高耗能器官，對低氧或缺氧的環境敏感。肝臟缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion, IR)的基本機制主要是肝臟局部缺血導致供血不足, 隨后出現的再灌注損傷。缺血再灌注會激活Kupffer細胞而釋放TNF-α和IL-1，后者上調黏附分子釋放，促使細胞核中性白細胞聚集并產生大量活性氧，在缺血再灌注損傷致肝細胞凋亡中起著重要作用[16-18]。(4)炎性損傷和免疫反應 嚴重創傷時，應激刺激多種細胞因子產生，介導各種免疫反應，在初期出現內源性炎性損傷，細胞和組織代謝紊亂，造成機體抗炎反應下降。隨后腸道菌群移位、感染、內毒素入血等打擊，進一步激活肝Kupffer細胞，釋放腫瘤壞死因子TNF-α等可誘導肝細胞凋亡的細胞因子。當大量肝細胞凋亡超過了吞噬細胞清除的能力，將刺激中性粒細胞向發生炎性反應的肝臟趨化，并繼續釋放大量炎性因子，形成惡性循環[19-21]。

由此可見，創傷應激后缺血缺氧以及再灌注損傷可直接損傷肝細胞，同時炎性損傷、免疫激活、繼發感染、內毒素血癥等多因素的影響下，啟動肝細胞凋亡機制，從而使得創傷患者出現不同程度的肝功能異常表現。

3 各種創傷導致肝損傷的表現

3.1顱腦創傷與應激性肝損傷 HSI多在顱腦創傷后早期出現，以ALT、AST增高為主要表現，多與創傷的嚴重程度有關，大多數患者可在1個月內恢復[2]。孟慶穎等[22]通過建立Feeney自由落體撞擊法建立大鼠創傷性腦損傷模型，觀察不同時間ALT、AST的水平及肝組織的病理學改變。其病理學改變特征是肝小葉周邊肝細胞內水腫、空泡變性，肝竇擴張淤血，炎癥細胞浸潤和灶性壞死。在電鏡觀察下，早期(6h)即可見到線粒體增多、腫脹、嵴模糊不清等改變。肝功能方面，創傷性顱腦損傷后6h即有ALT、AST升高，48h達峰值，與研究中肝組織病理學改變時間相符。隨后有研究分析了329例創傷性顱腦損傷患者(既往無肝酶升高或確診過肝病疾病史)，發生早期HSI 49例，占14.9%。HSI與性別、年齡、飲酒史、顱腦損傷類型無密切關系，而與顱腦損傷程度有關。在中度和重度顱腦創傷中HSI發生率分別達23.5%、27.2%。研究中還顯示，發生HSI組的病死率為30.6%，顯著高于非HSI組病死率的7.5%(P<0.001)。其中重度創傷性顱腦損傷患者合并HSI病死率高達42.9%，顯著高于重度創傷性顱腦損傷不發生HSI者(P<0.05)[23]。也就是說，創傷性顱腦損傷程度越重，HSI發生率越高，且會增加患者病死率。

由此可見，肝損傷在既往無肝病病史或肝酶增高的創傷性顱腦損傷患者中并不少見，并且與性別、年齡、飲酒史等無關，而與顱腦損傷的程度相關。

3.2多發性創傷與應激性肝損傷 嚴重的多發性創傷導致機體在感染和(或)非感染的因素下發生持續放大的炎癥反應，通過各種病理機制造成大量肝細胞凋亡、功能受損，出現相應的臨床表現。研究統計了多發傷患者總共2 295例，發生應激性肝損傷97例,占4.2%。輕癥者出現血清膽紅素及轉氨酶的增高，重者出現凝血功能障礙、低蛋白血癥、肝性腦病等肝功能衰竭表現[14]。另一文獻觀察了在收治的105例多發傷患者中，45例在2周內發生了應激性肝損傷，其中死亡20例，占44.4%，明顯高于無肝損傷組(病死率12.3%)。文中亦指出，應激性肝損傷是嚴重創傷后并發MODS中的一種臨床表現。累及的器官越多，病死率越高[24]。所以早期發現創傷后的應激性肝損傷并加以干預，防止肝功能持續惡化，可降低患者病死率。

與顱腦創傷相比，多發傷導致的肝臟損傷更為直接。機體遭受胸部、腹部、四肢等多發性創傷后，一方面休克、失血直接造成肝血流減少，肝細胞缺血缺氧，直接損傷肝細胞；同時創傷應激導致大量炎癥因子釋放，引起肝細胞內鈣超載、線粒體損傷、氧自由基打擊，造成大量正常肝細胞凋亡。大面積的創傷易合并感染，出現內毒素血癥。同時腸道功能障礙，腸黏膜屏障受損及細菌移位，內毒素入門靜脈，進一步損傷肝細胞[25]；而肝臟作為機體最大的代謝、解毒器官，多發傷后出現肝功能障礙甚至肝功能衰竭對患者來說無疑是雪上加霜。所以，臨床上在搶救處理多發性創傷的同時，應注意監測肝功能情況。

4 創傷應激性肝損傷的診斷、嚴重程度評價及治療

創傷后正常肝臟出現的不同程度的肝功能異常，輕者可僅有ALT、AST異常，伴或不伴乏力、消化道癥狀、黃疸等。重者可以出現急性或亞急性肝衰竭，表現為極度乏力、嚴重納差、嘔吐等消化道癥狀，轉氨酶升高、膽紅素升高>171umol/L(或每日上升>17.1umol/L)、凝血酶原活動度PTa<40%或INR>1.5，并可出現II級以上肝性腦病[26]。

創傷患者出現肝功能異常，需停用肝損害藥物。并可根據肝損傷程度及表現，選擇保肝、降酶、退黃、穩定肝細胞膜等藥物。若出現PTa明顯下降，TB進行性上升，酶膽分離，甚至出現肝性腦病的表現，需警惕創傷性肝衰竭。必須在積極處理原發病的基礎上，除保肝降酶等常規治療外，還需輸注新鮮冰凍血漿補充凝血因子，輸注白蛋白，并給予門冬氨酸鳥氨酸、支鏈氨基酸等糾正肝性腦病，必要時給予人工肝支持、血漿置換、膽紅素吸附等治療。

5 小結

創傷后應激性肝損傷在臨床上并不少見，多表現為輕到中度轉氨酶增高，往往與創傷的嚴重程度相關；而多個研究表明，發生HSI的創傷患者病死率明顯高于未發生HSI組，因此，創傷應激性肝損傷應受到重視。創傷患者發生應激性肝損傷，應及時停用加重肝臟負擔的藥物，并給予適當的保護肝臟功能的對癥治療，避免進一步出現重度肝損傷甚至肝衰竭，增加治療難度及病死率。