染色體異常對硼替佐米治療初治多發(fā)性骨髓瘤療效及預(yù)后的影響研究

余 燕

江蘇省東臺(tái)市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇東臺(tái) 224200

多發(fā)性骨髓瘤屬于一種惡性血液系統(tǒng)疾病，治療難度大，常規(guī)化療完全緩解率較低，約為4%～10%，患者中位生存期多數(shù)不超過3年，采用大量化療后的自體造血干細(xì)胞移植可使患者的總生存期以及無病生存期得到適當(dāng)?shù)难娱L，但不包括基本情況差且具有多種病癥的老年患者[1]。研究表明，新型藥物的使用可使患者的緩解質(zhì)量得到顯著提高，在一定程度上延長患者的生存期。硼替佐米作為蛋白酶體抑制劑的新型藥物，在2003年便被美國批準(zhǔn)可用于多發(fā)性骨髓瘤治療，2007年美國國家綜合癌癥網(wǎng)便將硼替佐米作為骨髓瘤一線用藥。本研究分析染色體異常對硼替佐米治療初治多發(fā)性骨髓瘤患者療效及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院于2013年6月～2014年6月階段收治的50例初治多發(fā)性骨髓瘤患者作為本研究對象，患者均符合多發(fā)性骨髓臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男20例，女30例，平均年齡（56.8±5.9）歲，臨床分期參照DS分期，Ⅰ期患者11例，Ⅱ期患者15例，Ⅲ期患者24例。診斷標(biāo)準(zhǔn)；（1）患者血清單克隆免疫球蛋白；lgG＞35g/L，lgE＞2.0g/L，lgM＞15g/L以及l(fā)gA＞20g/L。（2）患者骨髓中漿細(xì)胞增加并且高于15%，存在幼稚漿細(xì)胞，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為瘤細(xì)胞。（3）無其他原因的溶骨性病變或廣泛性骨質(zhì)疏松。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者為初治患者，以往未接受任何化療等治療措施；患者具有完整的隨訪資料；患者均可接受染色體核型分析和基因檢測；患者均進(jìn)行了4周期的硼替佐米治療方案；患者簽署知情協(xié)議書；我院倫理委員會(huì)對此次研究知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者無其他重大疾病；意識清醒，可對本次研究進(jìn)行良好的配合；中途退出本次研究患者。

表1 染色體異常患者與染色體正常患者的療效比較[n（%）]

1.2 方法

患者在經(jīng)確診后便接受硼替佐米為主的多種藥物聯(lián)合化療，取1.3mg/m2硼替佐米（西安楊森制藥有限公司，J20120055）于第1、4、8、11天行皮下注射，4周為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期觀察其療效。同時(shí)初發(fā)時(shí)對患者染色體標(biāo)本進(jìn)行分析，檢測基因主要為D13S319，p53，lGH重排以及l(fā)q21擴(kuò)增。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察染色體異常患者與染色體正常患者的療效以及遠(yuǎn)期生存情況。療效根據(jù)EBMT標(biāo)準(zhǔn)判定[2]，分為完全緩解（CR）：血尿蛋白電泳為陰性，髓內(nèi)漿細(xì)胞低于5%；部分緩解（PR）：血尿蛋白電泳為陰性，血清M蛋白量降低80%以上，尿M蛋白水平低于0.1g/24h；輕微緩解（MR）：血清M蛋白量降低50% ～ 80%，尿M蛋白水平低于0.2g/24h；疾病進(jìn)展（PD）：不滿足CR，PR以及MR標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（CR+PR+MR）/患者總例數(shù)×100%。對患者均進(jìn)行24～60個(gè)月的隨訪，中位隨訪為52個(gè)月，隨訪時(shí)間為2016年6月～2019年6月，生存期為患者確診時(shí)間至死亡時(shí)間或隨訪截止時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 染色體異常情況

50例患者中染色體異常共計(jì)24例，主要包括核型異常患者6例（12.0%），D13S319異常患者5例（10.0%），p53異常患者4例（8.0%），lq21異常患者3例（6.0%），lGH異常患者6例（12.0%）。

2.2 染色體異常患者與染色體正常患者的療效比較

將染色體異常患者的治療效果與染色體正常患者的治療相比較，發(fā)現(xiàn)染色體正常患者的總有效率均為60%以上，顯著高于染色體異常患者總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.3 染色體異常與染色體正常患者遠(yuǎn)期生存情況

染色體異常患者的中位生存期均顯著低于染色體正常患者，見表2。

表2 染色體異常與染色體正常患者遠(yuǎn)期生存情況比較[n（%）]

2.4 影響患者預(yù)后因素分析

染色體異常屬于多發(fā)性骨髓瘤患者的獨(dú)立因素，見表3。

表3 影響患者預(yù)后Logistic回歸因素分析

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤為進(jìn)展性血液惡性腫瘤，其癌細(xì)胞多起源于骨髓漿細(xì)胞，漿細(xì)胞為B淋巴細(xì)胞發(fā)育到最后階段的一種細(xì)胞，所以，多發(fā)性骨髓癌可納入到B淋巴細(xì)胞淋巴瘤范疇之中，多發(fā)性骨髓瘤多伴隨多發(fā)性溶骨性損害，貧血以及腎臟損害等癥狀[3-4]。因正常免疫球蛋白的生成被抑制，容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種細(xì)菌感染的情況，患者多為40歲及以上患者，多發(fā)性骨髓瘤起病較為隱匿，初期并無顯著臨床癥狀，因此容易導(dǎo)致患者被漏診或誤診，此類患者臨床表現(xiàn)具有多樣性，主要表現(xiàn)為骨痛，腎功能缺失，感染以及貧血等癥狀[5]。對于此類患者治療方案常采用化療造血干細(xì)胞移植以及放療等，醫(yī)學(xué)上多以化療為主，但傳統(tǒng)的化療方案治療效果并不顯著，CR率較低，中位生存期較短，因此為多發(fā)性骨髓瘤患者尋找一種有效的治療藥物意義重大[6-7]。硼替佐米屬于全新抗腫瘤藥物，為可逆性蛋白酶體抑制劑，可對泛素-蛋白酶體通路進(jìn)行阻斷，阻礙蛋白酶體對其目標(biāo)蛋白的降解，并可通過對骨髓微環(huán)境的作用對癌細(xì)胞生長進(jìn)行抑制。美國最早將硼替佐米運(yùn)用到難治、復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中，取得較為不錯(cuò)的治療效果[8-9]。有研究表明，盡早對多發(fā)性骨髓瘤患者實(shí)施硼替佐米治療，可使患者的生存期以及治療反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間得到顯著的提升，有助于改善患者的生活質(zhì)量[10-11]。對于初治的多發(fā)性骨髓瘤患者可實(shí)施以硼替佐米為主的治療方案，但其對于不同的患者療效差異性較大，中位生存期可高達(dá)十年以上也可降低數(shù)月以下，因此，尋找影響初治多發(fā)性骨髓瘤患者治療影響因素尤為必要，近年來，多發(fā)性骨髓瘤患者染色體異常成為醫(yī)學(xué)上的研究熱點(diǎn)[12]。

D13S319基因位于13號染色體中，此類染色體異常在多發(fā)性骨髓瘤患者中較為普遍，RBI基因在早期便被確定為人類腫瘤抑制基因，若該基因異常可增加患者患多發(fā)性骨髓瘤的幾率，但因以上兩種基因并不局限于多發(fā)性骨髓瘤患者，在血液腫瘤以及實(shí)體瘤中均可見[13]。17號染色體缺少屬于多發(fā)性骨髓瘤患者較為常見的染色體異常，多為斷臂缺失，該區(qū)域具有豐富的編碼序列，可導(dǎo)致患者部分功能喪失，p53亦屬于次區(qū)域[14]。p53為抑癌基因，其缺失可導(dǎo)致該基因以及編碼產(chǎn)物抑制腫瘤的功能被影響，在一定程度上可促進(jìn)患者腫瘤的進(jìn)展。而lq21擴(kuò)增片段中或許具有與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的基因，例如提高癌細(xì)胞的繁殖能力的基因。lGH重排后可導(dǎo)致臨近的癌基因失去調(diào)控，導(dǎo)致其表達(dá)增加，可能引發(fā)多發(fā)性骨髓瘤[15]。

在本研究中，50例患者中染色體異常患者共計(jì)24例，其中l(wèi)GH異常檢出率為12%核型異常檢出率12%，兩者的檢出最高，表明多發(fā)性骨髓瘤患者中染色體異常的檢出率相對較高，此結(jié)果與多數(shù)研究報(bào)道結(jié)果一致，而染色體異常在多發(fā)性骨髓瘤患者治療以及預(yù)后中具有重要作用，在本研究中，染色體正常的患者治療有效率均在60%以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于染色體異常患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。可知染色體異常對于患者的治療有效率具有一定的影響。同時(shí)染色體異常者的預(yù)后效果較差，與正常患者相比，其中位生存期較短，這也提示到在使用硼替佐米為患者進(jìn)行治療前，應(yīng)對患者染色體異常情況進(jìn)行分析，根據(jù)患者的具體情況為其制定個(gè)性化的治療方案。可考慮硼替佐米為靶向藥物，猜測染色體異常導(dǎo)致對其作用的影響，目前醫(yī)學(xué)上對其作用機(jī)制并未有統(tǒng)一定論，還需對其進(jìn)行深入的研究。

綜上所述，染色體異常對于硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效可進(jìn)行一定的影響，染色體異常的患者療效與預(yù)后均不理想，因此，在為多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)注重檢測患者染色體是否異常，為患者制定具有個(gè)性化的治療方案。