IgG4相關性間質性腎炎臨床特點及診治的研究進展

王雪，鐘清

(重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶400016)

IgG4相關性疾病(IgG4-RD)是公認的全身性自身免疫性疾病，其特征表現為多個器官中纖維硬化病變并伴有大量淋巴細胞、漿細胞浸潤。浸潤的漿細胞大多為IgG4陽性漿細胞(即IgG4陽性漿細胞所占IgG陽性漿細胞的比例升高)，形成纖維化，導致腫瘤樣病變，在大多數情況下血清IgG4水平升高[1]。這種全身性疾病首先被Sarles等在1961年研究胰腺疾病時被首次報道，隨后發現可累及各個器官系統，包括腎臟、肝臟(硬化性膽管炎、假性腫瘤)、膽囊(IgG4相關性膽囊炎)、唾液和淚腺(慢性硬化性涎腺炎/庫特納氏瘤、淚腺炎、米庫利奇病)、肺和胸膜(間質性肺炎、炎性假瘤、纖維性胸膜炎)、眼眶(假瘤)、乳房(硬化性乳腺炎、炎性假瘤)、腹膜后(腹膜后纖維化)、心血管系統(主動脈周圍炎、炎癥性主動脈瘤、心包炎)、淋巴結(各種組織學類型的淋巴結病)、皮膚(皮膚假性淋巴瘤)、腦垂體(垂體腺炎)、甲狀腺(Riedel甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎)和前列腺炎(前列腺炎)[2]。在這些不同器官的纖維炎癥損害有明顯的組織學相似性。當IgG4-RD累及腎臟時即稱為IgG4相關性腎病(IgG4-RKD)。病變主要累及腎間質、腎小管，表現為小管間質性腎炎(IgG4-TIN)，也可累及腎小球、腎血管。腎小球受累通常表現為膜性腎病，也可表現為IgA腎病、系膜增生性腎小球腎炎、毛細血管內增生性腎小球腎炎，腎血管受累可出現腎臟漿細胞動脈炎。IgG4-RKD中以IgG4-TIN最為常見。本文對此作一綜述。

1 IgG4-TIN的發病機制

15%的IgG4-RD患者存在腎臟受累，IgG4-TIN作為IgG4-RKD的主要表現形式，國際上仍未闡明IgG4-TIN的具體發病機制。IgG4-RD可能是一種自身免疫性疾病。在IgG4-RD的發病機制中，細胞免疫起著重要作用。但是，IgG4-RD的觸發因素未知。長期和慢性暴露于過敏原、感染因子(如幽門螺桿菌)和自身免疫誘導的組織損傷都被認為是可能的誘因。在致病模型中[3]，幼稚/記憶B細胞和(或)樹突狀細胞會將抗原呈遞給CD4+T淋巴細胞[4]，來自B細胞的信號將極化T輔助細胞，將T輔助細胞分化成效應器或記憶T細胞。活化的自身反應性T細胞可促進生發中心的形成，并將幼稚B細胞募集到生發中心，從而分化成漿母細胞或記憶B細胞。因此，自反應性T細胞和B細胞之間將建立一個協作循環。活化的CD4+Th2和調節性T細胞會產生炎性細胞因子，如白細胞介素4(IL-4)、IL-5、IL-10、IL-13、干擾素和生長因子。IL-4和IL-10將促進抗原特異性B細胞分化成漿母細胞和漿細胞，促使IgG抗體轉換成IgG4，同時分泌IgE。IL-5、IL-13、IFN-γ和TGF-b會激活成纖維細胞和炎性巨噬細胞，在組織的纖維化過程中起關鍵作用。

與IgG4-RD相比，有關IgG4-RKD的病理生理學研究較少。大多數有關IgG4-RD的細胞因子和淋巴細胞研究未累及腎臟。在IgG4-RKD中也未發現明確的靶抗原。AIP和唾液腺炎中發現了許多與IgG4-RD有關的靶抗原，例如導管上皮細胞中的碳酸酐酶Ⅱ及Ⅳ、乳鐵蛋白、淀粉酶α2A、胰島細胞內胰蛋白酶原和胰蛋白酶抑制劑、幽門螺桿菌[5]。但很難解釋腎臟受累是否由這些刺激引起。

在IgG4-TIN患者中，IL-4、IL-10和TGF-b在腎臟組織中表達。這表明Th2和調節性T細胞可能在IgG4-TIN中發揮重要作用。Kawamura等[6]研究表明，在IgG4-RKD患者的腎臟組織中，TGF-β1+細胞和Foxp3+細胞在間質中共同存在。間質中TGF-β1+與總浸潤細胞的比例和Foxp3+與CD3+細胞的比例高于干燥綜合征和特發性TIN患者。TGF-b1+與總浸潤細胞比例，Foxp3+與CD3+細胞比例以及IgG4+與IgG+漿細胞比例均與纖維化嚴重程度有關。

2 IgG4-TIN的臨床表現

腎臟是IgG4-RD常見的受累靶器官。IgG4-TIN患者平均年齡約65歲，男性占多數[7,8]。來自梅奧和日本的較大規模腎活檢結果顯示，IgG4-TIN占所有間質性腎炎的2%，臨床可表現為腎功能不全(57%～76%)、腎臟腫塊(26%)、腎病綜合征范圍蛋白尿(26%)、其他臟器受累(83%)。腎臟損傷主要表現為少量至中等量蛋白尿和鏡下血尿。當合并膜性腎病時，可表現為大量蛋白尿或腎病綜合征，甚至隨著病情進展，出現腎功能減退，表現為急性或慢性進行性腎功能不全。絕大多數病例在診斷IgG4-TIN之前便發現已有其他器官受累。日本一項研究，23例IgG4-TIN患者中有22例有腎外疾病的表現，其中最常見的是唾液腺炎(83%)、淋巴結腫大(44%)、1型自身免疫性胰腺炎(39%)和淚腺炎(30%)[7]。腎臟的受累往往在出現明顯的進行性腎功能減退或者進行IgG4-RD腎臟評估中檢測到IgG4-TIN特異性的影像學表現時才被發現。

3 IgG4-TIN的實驗室檢查

在常規的腎臟病學檢查中，對IgG4-TIN最有診斷意義的實驗室檢查結果是免疫球蛋白增高、低補體血癥和外周血嗜酸性粒細胞增多。尤其是血清IgG4可有助于評估和監測IgG4-TIN患者病情變化。在梅奧診所的研究中，88%的IgG4-TIN患者血清總IgG或IgG4水平升高，56%患者出現低補體血癥：C3(42%)和(或)C4(46%)降低[8]。但大多數IgG4-RD患者不伴有低補體血癥的特性。有一種可能未曾認知的IgG4-TIN被稱之為低補體血癥免疫復合性TIN，其特征為低C3和C4補體血癥、漿細胞間質浸潤、IgG沿腎小管基底膜分布染色。IgG4-TIN患者中常可見到外周嗜酸性粒細胞增多，約40%的IgG4-RD患者也有類似情況[7,8]，并且有32%觀察到抗核抗體陽性[9，10]。在日本的一項研究顯示，23例患者IgG和IgG4均升高[7]。雖然IgG4的血清水平越高，IgG4-RD的診斷結果越明確，但是IgG4并不是IgG4-RD的特異性指標。許多情況下可見IgG4水平輕度升高，如支氣管擴張、膽道疾病和胰腺惡性腫瘤等。此外，正常血清IgG4也不能排除IgG4-RD。

在與IgG4-RD相關的腎衰竭中，患者血清肌酐水平在初期可處于正常水平，但隨著病情進展，血肌酐水平迅速升高，發生急性腎損傷。IgG4-TIN蛋白尿的嚴重程度不一，但腎病綜合征水平的蛋白尿是罕見的[7,8]。腎病綜合征水平的蛋白尿提示伴隨膜性腎小球腎病(MGN)[8]。IgG4-TIN通常表現為輕度至中度的蛋白尿和偶爾有白細胞尿，極少數有血尿，從未有紅細胞管型[7]。雖然IgG4-RD是全身性炎癥過程，但只有18%的患者觀察到全身性急性期反應物C反應蛋白升高[10]。Kawano等[11]報道，C反應蛋白可以作為鑒別IgG4-RD、抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎、Castleman疾病的炎性指標。

4 IgG4-TIN的影像學表現

增強CT是診斷IgG4-TIN的主要影像學方法。約80%的IgG4-TIN 患者可用增強CT識別到特征性的影像學異常，但有腎功能不全的患者在行CT檢查時應警惕造影劑腎病的風險。IgG4-TIN患者最常見的影像學表現是多發的雙側低密度圓形或楔形病變，彌漫性腎臟體積增大，腎周彌漫的軟組織密度影，或明確的低信號外生腫塊(多發或單發)[12]。病變主要累及腎皮質并表現為四個形態模式：外圍皮質結節直徑小于1 cm，邊界清晰或不清的圓形病灶，楔形病灶，彌漫性斑片狀病變。B超可見腎臟明顯增大。其他還可以表現為腎臟占位性病變，單發、血管少的占位病變，腎盂壁增厚，腎積水，甚至發生腎萎縮等變化。在梅奧診所的研究中，23例IgG4-TIN患者中18例(78.3%)有雙側和多個小的低信號或類似腫塊病變的影像學異常，超聲檢查4例患者有明顯增大的腎臟(14.5 cm)。而這些病變可能在CT平掃或T1加權MRI上不可見[8]。此外，當遇到實質性腫塊病變時，需要與惡性腫瘤鑒別，避免引起不必要的腎切除術。當增強CT有禁忌時，MRI是一種可以替代的方法，特別是對早期階段發現IgG4-TIN。這種病變的典型表現是在T2加權像上的低信號病灶。最近的一項研究顯示使用擴散加權MRI檢測IgG4-TIN的靈敏度為100%，而T2加權MRI的靈敏度較低(77.4%)[13]。FDG-PET和鎵閃爍顯像主要用于全身篩查，以確定IgG4-RD全身器官受累的程度[11]。

5 IgG4-TIN的腎臟病理表現

IgG4-TIN患者腎間質纖維化程度不一，可出現席紋狀纖維化的典型表現，大量淋巴細胞及漿細胞浸潤，也可有嗜酸性粒細胞浸潤[14]，部分小管萎縮及腎小管結構消失，糖原染色或銀染可見腎小管基底膜碎片狀改變，腎小球通常不受累。腎臟漿細胞動脈炎可見IgG4漿細胞沉積于動脈壁，一般無動脈壁壞死或彈性纖維斷裂。通常可見到輕微的單核細胞小管炎，而嚴重的小管炎則多見于藥物引起的TIN。控制不良的IgG4-TIN會導致進行性腎纖維化、腎小球硬化，甚至進展為終末期腎病。梅奧診所描述了3種IgG4-TIN的組織學模式：①具有最小間質纖維化的急性TIN；②慢性TIN伴大面積的間質纖維化；③晚期硬化模式[9]。80%以上的IgG4-TIN患者存在小管基底膜局灶或彌漫性免疫復合物沉積[8]。在基底膜中觀察到免疫復合物的沉積為電子致密沉積[15]。沉積復合物可以是IgG、非單克隆的κ和λ輕鏈、補體C3。約15%的患者可觀察到補體C1q的沉積，光鏡下觀察免疫復合物沉積的位置與TIN累及的部位相對應[8]。相對于正常組織，IgG4-TIN患者組織的免疫染色通常提示IgG4陽性漿細胞的數量增加(每高倍鏡視野>10個)、IgG4陽性/IgG陽性漿細胞>40%。

6 IgG4-TIN的診斷

IgG4-TIN的診斷需要組織學特征(漿細胞浸潤的腎小管間質腎炎，并且在病變最集中的部位IgG4漿細胞>10個/HPF；免疫熒光、免疫組化和(或)電鏡下可見免疫復合物在腎小管基底膜沉積；且至少下列之一：①特征性影像學結果(腎皮質周圍低信號結節，圓形或楔形病變，或彌漫腎皮質受累)；②血清IgG4水平升高或總IgG升高；③其他器官中有IgG4-RD的特征性發現。存在IgG4+漿細胞升高的腎實質(系統性紅斑狼瘡、血管炎和淋巴瘤)和其他TIN原因(藥物和感染)的病癥應該被排除[16]。

7 IgG4-TIN的治療

IgG4-TIN的治療與IgG4-RD的治療相似。2015年IgG4-RD的國際診療指南共識針對IgG4-RD的治療指出，所有有癥狀的活動性IgG4-RD患者需進行治療，部分需要緊急治療；一部分無癥狀的IgG4-RD患者也需進行治療，以預防或減少進一步的器官損傷[17]。腎上腺糖皮質激素是一線治療藥物，推薦使用初始劑量：0.6～1.0 mg/(kg·d)或30～40 mg/d的潑尼松龍作為誘導緩解[18，19]，初始劑量持續2～4周，然后逐漸減量(每1～2周5 mg)至維持劑量(5～10 mg/d)。日本的一項前瞻性單中心研究報道，采用上述的治療方案有超過80%的有效率和約10%的復發率[20]，其中主要的不良反應為新發的糖尿病或原本的糖尿病加重。類似于IgG4-RD，在治療前估計的腎小球濾過率<60 mL/(min·m2)的IgG4-RKD患者在頭幾個月治療后，腎功能迅速恢復，達到平穩狀態或腎功能輕度異常[21]，但大多數患者只有部分腎功能好轉，之前腎功能已有損害者則更容易出現腎臟的不可逆損害[22]。有研究通過CT檢查發現，同一患者雖然經治療后腎功能恢復，腎臟大部分低密度影消失，但仍有部分腎區出現萎縮瘢痕[23]。這大概是因為病變纖維化的程度、時期不同，纖維化存在一個閾值，當超過該值可能出現不可逆轉的纖維化瘢痕。這也許是腎上腺糖皮質激素治療后早期腎功能快速但僅部分恢復的原因。腎臟內不同部位纖維灶類型并不相同[24]，是否會因此對糖皮質激素的反應不同，仍待進一步研究。此外，糖皮質激素治療后，患者復發率偏高。Saeki等[25]隨訪43例IgG4-RKD患者后發現，接受低劑量[(<0.6 mg/(kg·d)，平均0.47 mg/(kg·d)]與高劑量[(>0.6 mg/(kg·d)，平均0.81 mg/(kg·d)]潑尼松的患者在療效與復發率方面無統計學差異。

由于糖皮質激素長期應用所帶來的慢性不良反應、高頻率復發和腎臟進行性損傷，有必要尋找更有效的治療方法。對于類固醇耐藥患者或頻繁復發的患者，消除幼稚B細胞可能是一種有效的治療方法，其中利妥昔單抗是最常用的藥物。Khosroshahi等[26]報道部分患者接受利妥昔單抗治療后會引起血清IgG4大幅度下降，使疾病得到控制，即使在B細胞重建后，療效仍持續存在，而其不良反應較小，同時可以減少糖皮質激素用量。已有研究證實，利妥昔單抗對類固醇難治性IgG4-TIN患者有效，并持續改善了腎功能[27]。其他如免疫抑制劑(如硫唑嘌呤/嗎替麥考酚酯和環磷酰胺)也被用于治療IgG4-TIN[28]，并取得了效果，其作用尚未明確。有報道表明，當小劑量潑尼松龍與硫唑嘌呤或咪唑嘌呤等免疫抑制劑聯合使用時，類固醇難治性或復發性腎病的治療反應良好[29]。

IgG4-TIN是IgG4-RD最常見的腎臟表現形式，其具體發病機制尚未闡明。IgG4-TIN的臨床表現多種多樣，腎臟損傷主要表現為少量至中等量蛋白尿和鏡下血尿；病理表現為程度不一的腎間質纖維化，以大量淋巴細胞及漿細胞浸潤，席紋狀纖維化為主。在IgG4-TIN的治療方面，糖皮質激素是公認有效的首選治療方法，而消耗B細胞的利妥昔單抗也被認為是一種有效和安全的治療方法，在近年來使用增加；對于難治性或經常復發的病例，也可以考慮聯合免疫抑制劑。