骨質疏松癥臨床治療的研究進展

毛哲淵，周中

(1 靖江市中醫院，江蘇靖江214500；2 南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院)

骨質疏松癥是以骨量減少，骨小梁變細、斷裂、數量減少，皮質骨多孔、變薄為特征，以致骨的脆性增高及骨折危險性增加的一種全身性骨病，其發病率隨著年齡增長而逐漸升高。國家統計局數據顯示，至2014年末，我國65歲以上人口達到13 755萬人，占總人口的10.1%，是當前世界上老年人口最多的國家[1]。隨著人口老齡化加劇，各種骨與關節疾病的發病率明顯升高，尤其是老年骨質疏松性骨折的發病率明顯增加，除了給患者本人造成極大的痛苦外，也給家庭和社會帶來沉重的負擔[2]。就單純骨質疏松癥而言，其治療方法主要為藥物治療和非藥物治療，但至今尚無一種特效治療方法可以恢復已經流失的骨質，只能延緩進一步的骨破壞。近年來，隨著國內外學者對骨質疏松癥發病機制的深入研究，骨質疏松癥的臨床治療已取得了顯著進展。骨質疏松癥的治療藥物除二膦酸鹽、降鈣素、雌激素、選擇性雌激素受體調節劑、甲狀旁腺激素(PTH)等外，還涌現出一些新的治療藥物，如狄諾塞麥、組織蛋白酶K抑制劑、特立帕肽等。此外，飲食、運動等非藥物治療方法也得到了重視和加強。本文結合文獻就骨質疏松癥臨床治療的研究進展作一綜述。

1 藥物治療

骨質疏松癥藥物治療的目標是降低脆性骨折的發生風險。治療骨質疏松癥藥物根據其作用機制分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑及雙重作用藥物。骨質疏松癥的病理生理學基礎是骨吸收和骨形成的平衡被打破，骨吸收超過了骨形成，繼而導致骨量丟失。骨吸收抑制劑能夠降低骨的吸收，減少骨的破壞；而骨形成促進劑能夠作用于成骨細胞，顯著增加骨形成。2016年美國臨床內分泌醫師協會(AACE)與美國內分泌學會(ACE)絕經后骨質疏松癥(PMO)的診斷和治療指南指出，大多數高骨折風險的PMO患者一線治療藥物包括阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸和狄諾塞麥；對于不能采用口服治療且骨折風險極高患者的初始治療，可考慮使用特立帕肽、狄諾塞麥或唑來膦酸[3]。該指南還強調，對于PMO的治療持續時間為5年。AACE/ACE建議符合以下任一情況者需藥物治療：①骨量減少或骨量過低且存在髖部或脊柱脆性骨折史；②腰椎、股骨頸、全髖部或橈骨遠端1/3骨密度T-Score≤-2.5；③骨量低下(-2.5<骨密度T-Score<-1.0)且經FRAX?工具預測未來10年內髖部骨折發生率≥3%或任何部位骨質疏松性骨折發生率≥20%[3]。

1.1 骨吸收抑制劑 目前，骨吸收抑制劑主要包括二膦酸鹽、降鈣素、雌激素、選擇性雌激素受體調節劑、狄諾塞麥和組織蛋白酶K抑制劑。

1.1.1 二膦酸鹽 二膦酸鹽是焦磷酸鹽的穩定類似物，與骨骼的羥磷灰石親和力很高，二者緊密結合可抑制晶體的吸收，還能特異性結合至骨重建活躍區域，通過抑制破骨細胞活性來抑制骨吸收，從而降低骨質疏松癥患者骨折的發生風險。AACE/ACE推薦，二膦酸鹽(不包括伊班膦酸鹽)可作為預防和治療男性、絕經后婦女及糖皮質激素誘導性骨質疏松癥的一線藥物。目前用于防治骨質疏松癥的二膦酸鹽主要有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸、伊班膦酸鈉等[4,5]。有報道顯示，阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸均可增加骨質疏松癥患者腰椎和髖部骨密度，能夠降低腰椎和髖部骨折的發生風險[6,7]。伊班膦酸鈉雖可減少骨質疏松癥患者脊椎骨折的發生風險，但沒有足夠證據確定其對髖部骨折的影響，因此被排除出一線推薦藥物[8]。

雖然二膦酸鹽仍是目前臨床應用最廣泛的抗骨質疏松癥藥物，但其不良反應一直是臨床關注的熱點。二膦酸鹽引起的不良反應主要包括胃腸道反應、一過性“流感樣”癥狀、腎臟毒性、下頜骨壞死及非典型性股骨骨折等。特別是下頜骨壞死及非典型性骨折，盡管其發生率較低，但一旦出現，后果將是災難性的。為了避免發生上述嚴重并發癥，“藥物假期”這個概念開始引入二膦酸鹽治療骨質疏松癥中[5]。二膦酸鹽在骨骼表面的半衰期相對較長，理論上停藥后其抑制骨吸收的作用還會持續一段時間[3,9]。因此，對于中低度骨折風險的骨質疏松癥患者，可以考慮連續使用二膦酸鹽3～5年后進入藥物假期；而對于高骨折風險的骨質疏松癥患者，可以考慮連續使用二雙膦酸鹽6～10年后進入藥物假期[10]。對于高骨折風險的骨質疏松癥患者在藥物假期中，可考慮使用特立帕肽或雷洛昔芬替代治療。但目前藥物假期的最佳持續時間還未確定。

1.1.2 降鈣素 降鈣素為參與骨質代謝的一種多肽類激素，是由甲狀腺濾泡旁細胞分泌的。降鈣素通過抑制破骨細胞發揮作用，包括對破骨細胞骨吸收活性的急性抑制作用和對破骨細胞分化成熟的抑制作用，可減少體內鈣由骨向血液的遷移量。此外，降鈣素還有較強的鎮痛作用，尤其對老年骨質疏松所致的腰腿痛和骨病引起的骨痛效果較好。目前，降鈣素鼻噴劑和注射劑均被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療骨質疏松癥。由于鮭魚降鈣素對受體結合部位的親和力比來自哺乳類動物的降鈣素(包括合成的人降鈣素)更大，其在臨床上的作用更強、更持久，長期使用可防止骨礦含量的進一步丟失，并使骨密度有一定程度增加。但在臨床使用過程中可出現鼻炎、腹痛、關節痛、惡心嘔吐等。年齡超過65歲骨質疏松癥患者發生鼻腔不良反應的可能性較高。2013年，美國FDA提出的用藥警示指出，長期使用降鈣素治療可增加骨質疏松癥患者惡性腫瘤的發病率，并建議鮭魚降鈣素連續使用時間不要超過3個月[11]。

1.1.3 雌激素 以往觀點認為，女性在更年期或絕經后應用雌激素可減少骨量的丟失。雌激素主要通過降低PTH的促骨吸收作用、增加降鈣素的分泌和促進腎臟中活性維生素D3的產生來維持女性絕經后的骨量。但長期采用雌激素治療，容易增加更年期或絕經后女性骨質疏松癥患者罹患乳腺癌或上皮組織癌的概率，還可引起心腦血管疾病、乳房腫脹、子宮不規則出血等并發癥。美國FDA批準雌激素僅用于治療高危性絕經后骨質疏松癥，且僅在其他非雌激素治療不適用時使用[12]。雖然雌激素替代療法在預防絕經后骨質疏松癥患者骨折方面有效，但與雌激素治療相關的心腦血管事件、靜脈血栓栓塞和浸潤性乳腺癌等發生風險明顯增加[13]。因此，目前雌激素不再被推薦作為治療或預防絕經后女性骨質疏松癥的首選方案。

1.1.4 選擇性雌激素受體調節劑 選擇性雌激素受體調節劑是一類結構多樣的化合物，在不同的組織細胞中對雌激素受體發揮不同的調節作用。選擇性雌激素受體調節劑是近年研發的、用于代替一般雌激素來治療骨質疏松癥的藥物，該藥物實際上是雌激素受體的部分激動劑，可選擇性作用于骨組織，用于治療骨質疏松癥的安全性較高、不良反應較少。雷洛昔芬屬于第三代選擇性雌激素受體調節劑，具有雌激素激動劑和拮抗劑的雙重特性。在骨骼組織中，雷洛昔芬與雌激素受體結合可發揮類雌激素作用，能夠抑制骨吸收，增加骨密度，降低骨折的發生風險；而在子宮或乳腺組織中，雷洛昔芬與雌激素受體結合可呈現雌激素拮抗作用，能夠抑制乳腺和子宮內膜增生。雷洛昔芬用于治療骨質疏松癥的總體安全性較高，其主要不良事件是靜脈栓塞的發生風險增加[14]。

1.1.5 狄諾塞麥 狄諾塞麥是一種完全人源化的單克隆抗體，其作用靶點為核因子B受體活化因子配體(RANKL)。RANKL是破骨細胞形成、功能和存活所必需的跨膜蛋白。當狄諾塞麥與RANKL特異性結合后，RANKL與RANK的結合被阻斷，破骨細胞無法成熟與激活，最終凋亡，從而抑制骨吸收。因此，狄諾塞麥可用于治療骨質疏松癥，是全球唯一獲批準上市的抗RANKL抗體。AACE/ACE推薦，對于高危骨折或無法口服治療的骨質疏松癥患者，狄諾塞麥可作為一線治療用藥。有研究發現，60～90歲絕經后骨質疏松癥女性每6個月皮下注射狄諾塞麥60 mg，能夠明顯降低椎骨和非椎骨骨折的發生風險，安全性較高[15]。但長期使用狄諾塞麥可出現低鈣血癥、感染、肌肉或骨骼疼痛等不良反應。

1.1.6 組織蛋白酶K抑制劑 組織蛋白酶K是一種在破骨細胞中高表達的溶酶體蛋白酶，在骨膠原的降解過程中發揮重要作用。而組織蛋白酶K抑制劑可以逆轉骨量流失，恢復骨強度。因此，理論上組織蛋白酶K抑制劑能夠用于治療骨質疏松癥。但研究發現，組織蛋白酶K抑制劑在治療骨質疏松癥時會增加腦卒中的發生風險，故現已停止對其相關研發[16]。

1.2 骨形成促進劑 這類藥物的作用機制是促進骨骼的生長和重建。PTH類似物是這類藥物的代表。PTH是甲狀旁腺主細胞分泌的一種堿性單鏈多肽類激素，其生理作用是調節血鈣濃度并保持血鈣濃度相對穩定。大劑量PTH可引起骨溶解，小劑量PTH則可導致松質骨形成和皮質骨吸收增加。因此，PTH類似物是一種很好的骨形成刺激物[17]。目前治療骨質疏松癥常用的PTH類似物有特立帕肽、阿巴帕肽。

1.2.1 特立帕肽 特立帕肽是人內源性PTH的活性片段，間斷小劑量使用能夠刺激成骨細胞活性，增加骨形成。AACE/ACE推薦，特立帕肽用于存在脆性骨折史或高骨折風險及不適用于口服療法的骨質疏松癥患者初始治療[3]。特立帕肽還是使用二膦酸鹽治療骨質疏松癥患者在藥物假期中的一個重要選擇。有研究表明，特立帕肽可降低椎體和非椎體骨折的發生風險[18]。骨質疏松癥患者對特立帕肽的耐受性總體較好，但亦能引起一些不良反應，如惡心、頭痛、頭暈、肌肉痙攣等。近年研究發現，長時間、大劑量使用特立帕肽能夠增加大鼠骨肉瘤的發生風險[19]，而美國的監測數據并未發現特立帕肽長期使用和人骨肉瘤發生存在因果關系[20]，但仍不能排除這種風險。因此，AACE/ACE建議特立帕肽最長應用2年，停藥后需立即使用骨吸收抑制劑來維持或增加特立帕肽獲得的骨密度增量。

1.2.2 阿巴帕肽 阿巴帕肽是第二個進入市場的人源性PTH類似物，于2017年4月被美國FDA批準上市。阿巴帕肽適用于治療高危骨折風險、藥物治療失敗或不耐受的骨質疏松癥患者[13]。有研究在Ⅲ期臨床試驗中發現，阿巴帕肽治療18個月，新發椎骨骨折的發生率降低了86%，非椎骨骨折的發生率降低了43%[21]。與特立帕肽一樣，長時間、大劑量使用可增加大鼠骨肉瘤的發生風險，故其治療持續時間最長為2年。除此之外，阿巴帕肽長時間應用還存在直立性低血壓、高鈣血癥、尿石癥的風險，故既往存在高鈣血癥或有潛在高鈣血癥的骨質疏松癥患者應避免使用。臨床研究中還發現，阿巴帕肽使用后還可出現頭暈、惡心、頭痛、心悸等不良反應[13]。

1.3 雙重作用藥物 雷奈酸鍶是目前臨床應用的，兼具促進成骨作用和抑制破骨作用的一種抗骨質疏松藥物。臨床研究證實，雷奈酸鍶能夠減少骨吸收、增加骨形成，使骨量增加[22]。在去卵巢大鼠中，雷奈酸鍶能夠減少雌激素缺乏所引起的骨量下降和骨小梁體積減少。目前，雷奈酸鍶主要用于治療和預防絕經后婦女骨質疏松癥，能夠明顯降低骨折的發生風險，其治療過程中常見的不良反應有惡心、腹瀉、頭痛、皮炎等，還可增加心血管疾病的發生風險[23]。

2 非藥物治療

骨質疏松癥的非藥物治療包括攝入足夠的鈣和維生素D，規律運動、戒煙及限制乙醇、咖啡攝入等[24]。

根據2013版《中國居民膳食營養素參考攝入量》建議，正常成人每日鈣攝入量為800 mg，50歲及以上人群每日鈣攝入量為1 000～1 200 mg，盡量通過飲食攝入充足的鈣，如飲食中鈣攝入不足時，可給予鈣劑補充[25]。有研究發現，鈣劑攝入過多可增加罹患腎結石的風險，但高攝入量的膳食鈣卻可預防腎結石，故在鈣劑補充前首先要增加膳食鈣的攝入量[26]。也有研究認為，補充鈣劑僅使骨密度略有增加，并不足以防止骨折發生[27]。維生素D作為一種骨活化劑，其主要作用是消除腸道對鈣的吸收障礙，通過加強腸道內鈣磷的吸收、調節PTH分泌及成骨細胞的分化，繼而促進骨形成。目前，關于攝入足夠的鈣和維生素D對骨質疏松癥患者的安全性和有效性還有待于進一步探索。

骨質疏松癥是全球范圍內具有重大影響的疾病，具有高致殘率和高致死率，給社會帶來了沉重的經濟負擔。迄今為止，骨質疏松癥仍無特效治療方法，藥物治療是其最重要的治療手段，如骨吸收抑制劑、骨形成促進劑等。雖然骨質疏松癥的藥物治療取得了長足進步，但研發療效更好、不良反應更少的藥物仍是重中之重。