心臟磁共像成像對急性心肌梗死的組織學評估和預后價值

卜 軍

隨著再灌注治療、新型藥物和血流動力學支持設備的迅速發展，心肌梗死患者的院內存活率顯著提高。然而，梗死后心力衰竭的診療進展卻相對躑躅。梗死后心力衰竭的病理生理過程源自復雜和持續的心臟結構改變，被稱為“不良心室重構”。理解心室重構的機制并進行早期發現和干預可能延緩心力衰竭的進展，改善患者的生活質量和長期預后。

心室重構現象最早由Tennant和Wiggers在20世紀30年代所描述，主要表現為左心室的擴張和形態改變，伴隨持續的左心室收縮功能下降。當代病理學研究發現，這僅是對心室重構宏觀表現的認識。隨著缺血導致的心肌細胞損傷和死亡，微觀層面的心室重構幾乎與梗死同步發生。

正常情況下，細胞外基質中成纖維和膠原的降解維持著動態平衡，是保持細胞骨架完整，維持心臟幾何構型的關鍵因素。心肌梗死早期，大量炎性細胞(主要包括巨噬細胞和其他抗原呈遞細胞)進入梗死區并在3～4 d內達到高峰[1]。在大量炎性介質的作用下，用于降解膠原成分的基質金屬蛋白酶(MMP)與其金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)之間出現失衡。梗死區TIMP都在發生缺血2 d內達到分泌高峰，而MMP和其他膠原酶的激活高峰卻持續到7 d以后[2-3]，從而推動梗死區膠原成分的迅速降解。雖然這一過程有助于巨噬細胞對壞死組織進行清除和成纖維細胞展開瘢痕修復，但細胞骨架破壞后形成的局部薄弱區域容易在心室壓力作用下發生急性擴張，從而導致部分患者出現明顯的急性期心室重構特征[4]。

在梗死晚期，重構表現為心室整體結構的改變，由于非梗死區承受了額外的負荷，心室開始呈現偏心性肥厚和擴張[5-6]，以代償和保持心臟的正常輸出量。然而，隨著收縮末和舒張末心室容量增大，室壁張力升高，前負荷引起的心肌氧耗持續升高，增加了非梗死區心肌缺血的風險[7]。同時，持續擴張的心室可以導致缺血性和(或)功能性的二尖瓣返流，引起血流動力學的進一步紊亂[8]。這些因素推動了心肌代謝、受力和心室結構改變之間的惡性循環。最終，由于心肌沒有足夠的收縮力泵出增多的舒張末血容量，導致左心室射血分數(LVEF)持續下降。

心肌梗死后心室重構由心腔內應力改變促發，隨之引發的交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的過度激活對維持重構過程發揮了關鍵的驅動作用。交感神經系統在心肌梗死后通過增加心率和提高殘余心肌收縮力維持正常搏出量。但持續的交感神經系統激活反而會損傷心室結構和功能。持續高表達的心肌β-1受體導致左心室肥厚并誘發心力衰竭[9]，其主要機制是破壞了心肌激動-收縮電耦聯并直接介導心肌凋亡[10]。持續的兒茶酚胺水平增高也可以降低心臟功能，誘導氧化損傷并促進心肌纖維化[11]。交感神經也是RAAS最重要的激活途徑。RAAS在冠狀動脈閉塞后迅速上升，其介導心室重構的直接效應因子是血管緊張素Ⅱ，可導致心臟間質內膠原含量明顯增加并對心肌細胞有直接毒性作用，引發細胞肥大和凋亡[12]。血管緊張素Ⅱ的生物學作用與其結合的受體相關。血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)促進重構，血管緊張素Ⅱ2型受體(AT2R)起拮抗作用，從而達到平衡。在心肌梗死時，RAAS更多地與AT1R相結合。RAAS還通過影響細胞外基質內炎性因子的表達調控基質的重構。

臨床檢出心室重構主要依靠心臟影像，檢查目標是盡快發現與不良事件發生相關的心室重構征象。單一的影像學技術都存在一定的使用局限。多種心臟影像技術的結合應用更利于發現早期心室重構跡象，對于心肌梗死患者的早期危險分層具有重要臨床意義。

心室形態學評價是影像學判斷左心室不良重構的經典方法，其中左心室容積增加是與預后最為相關的指標。在早期使用心室造影的心肌梗死研究就發現，左心室收縮末容量(LVESV)及其經過BMI的校正值(LVESVi)是患者6個月病死率的強預測因子[13]。超聲心動圖是目前測量左心室容積最便捷和經濟的方法。當代心肌梗死診療指南推薦在心肌梗死后24～48 h對患者行經胸超聲心動圖檢查(TTE)，以發現早期左心室容量改變。一項284例的心肌梗死研究[14]發現，左心室舒張末容積(LVEDV)增加超過正常值20%與隨訪60個月的心血管不良事件發生密切相關。Lee等[15]也發現，經BMI校正的左心室舒張末容積指數(LVEDVi)可獨立于LVEF預測梗死后心力衰竭患者的病死率。在VALIANT(valsartan in acute myocardial infarction)研究[16]的超聲心動圖亞組分析中，LVESV和LVEDV都與臨床不良事件發生率相關。超聲心動圖中其他評價左心室形態的指標也可能與預后相關。在VALIANT研究[17]的另一項亞組分析中，不規則的左心室幾何形態(以左心室心肌質量和相對室壁厚度來定義)增加了心血管不良事件的發生率。SAVE(survival and ventricular enlargement)研究[18]的超聲心動圖亞組分析發現，心肌梗死后收縮期心室面積增加與不良事件發生相關。和超聲心動圖相比，心臟MRI可以更精確地測定左心室容積參數[19]。Bulluck等[20]發現，MRI測得LVEDV增加12%以上與預后事件最為相關。盡管目前尚無統一的判定左心室重構的形態學影像學界定值，但梗死后左心室擴大程度與臨床預后的關聯性已經得到公認。

心肌應力是心肌在張力作用下發生形變的能力。心肌梗死后心肌應變的改變符合Frank-Starling機制，反映了梗死后心室從代償到失代償的過程，可以作為心室形態變化的起始標志。因此，利用超聲心動圖和心臟MRI測定心肌應變損害程度可能在心室出現明顯形態改變前發現心室重構。Joyce等[21]的研究發現，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者出院前的左心室整體縱向應變值(LVGLS)和梗死后3～6個月左心室容積增加獨立相關。Lacalzada等[22]發現，STEMI患者急診行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)后的即刻LVGLS損害就可以獨立預測梗死后6個月左心室重構和3年內的心臟不良事件。Holmes等[23]也發現，STEMI發生1周內經心臟MRI測定的左心室徑向應變(LVCS)損害與梗死后3個月左心室顯著重構相關。但是，通過心肌應變損害預測不良預后事件的最佳指標和界定值仍需要進一步明確，其測定方法也有待優化。

心臟組織學顯像將梗死后細胞水平的微觀改變與宏觀形態學改變聯系起來，使得臨床醫師可能通過特定的組織學特征提前預測左心室不良重構發生的概率，因而迅速成為心血管影像學的研究熱點之一。心臟MRI可以探查心肌水腫、測定梗死范圍、發現微循環障礙和細胞外基質改變。部分組織學特征已經被證實與左心室重構和心臟不良事件密切相關[24]，使得MRI成為目前心肌梗死患者心臟組織學成像的首選方法。

通過延遲的釓劑增強顯像，心臟MRI可以精確定量質量低至1 g的心肌梗死。理論上梗死范圍越大，左心室室壁承受張力越大，更容易發生擴張以代償性維持每搏輸出量。一項納入10個隨機對照研究共2 632例STEMI患者的meta分析[25]表明，急性期心臟MRI或者單光子發射計算機斷層顯像(SPECT)測量的梗死面積與梗死后1年死亡率呈明顯正相關：梗死面積占左心室比例每增加5%，梗死后1年心力衰竭住院和死亡率增加20%。

心肌的微循環障礙是觸發重構的另一項重要組織學特征。心臟MRI探查到的微循環堵塞(MVO)和心肌內出血(IMH)是兩項可靠的微循環障礙標志。前者表現為增強時釓劑無法進入梗死區，對應病理樣本中微血管的堵塞；后者表現為水腫區內明顯的低信號區域，病理表現為微血管的破壞和血紅蛋白的漏出。van Kranenburg等[26]的meta分析結果表明，MVO是梗死后2年左心室重構和不良心血管事件的獨立預測因子。而de Waha等[27]在另外一項共納入1 688例患者的meta分析中證實，MVO與預后的相關性高于心肌梗死面積。?RN等[28]的研究進一步發現，MVO的持續時間也可能影響左心室重構，心肌梗死1周后仍可由MRI探查到MVO的患者，比只在心肌梗死后前2 d出現MVO的患者更容易發生左心室不良重構。IMH是局部微循環崩解的標志，代表了不可逆的微循環障礙。相比MVO，IMH與心室重構和不良臨床事件的關系更加密切[29-31]。研究[32-34]發現，IMH導致的組織內鐵沉積可以延長梗死區炎性反應持續時間。 Carberry等[35]在203例心肌梗死急性期存在IMH的患者中發現，59%的患者可在6個月MRI隨訪時繼續探查到梗死區鐵信號，這些患者的左心室重構更嚴重，預后更差。與之對應，IMH能造成比MVO 更嚴重的心肌應變損害[36]。因此，微循環障礙可能導致了更大范圍的心肌梗死，從而使心室承受更大張力[26,29]，同時也阻礙了梗死組織的修復機制，使梗死區更易發生顯著的形態改變。

然而，心肌梗死范圍和微循環障礙的存在與左心室重構之間并不完全對應，小面積心肌梗死且不存在微循環障礙的患者也可能發生顯著左心室重構[20,37]，提示更多復雜因素參與了左心室重構的機制。譬如，缺血后心肌首先發生水腫改變，一般認為這代表了初始的最大缺血范圍。接受再灌注治療的患者最終的梗死面積通常小于梗死區，未梗死的水腫區域心肌被認為獲得了挽救。正電子發射計算機斷層顯像(PET)可以顯示心肌細胞的代謝狀態。Bulluck等[38]利用PET和心臟MRI對梗死區進行同步成像發現存活但出現水腫表現的心肌攝取葡萄糖能力明顯下降，甚至接近梗死區。這些低代謝頓抑心肌的范圍及其恢復速度也是決定心肌梗死后早期室壁張力重要因素之一，并可能影響心室重構。此外，晚期心室重構不僅是存活心肌在室壁張力作用下的形變過程，心肌細胞和基質本身也發生重構。MRI可利用T1信號探查纖維組織，基于釓劑增強前后T1信號差值計算的細胞外基質容積(ECV)是定量組織纖維化的有效指標。研究[39-40]發現，非梗死區自然T1值和ECV增大都與梗死后6個月內LVEDV增加顯著相關。Bulluck等[41]在40例發生明顯左心室重構的STEMI患者中發現非梗死區ECV持續增大，提示患者的非梗死區發生了明顯的纖維化過程。而Garg等[42]的研究證明，ECV增高的非梗死區心肌收縮活動明顯受損。因此，存活心肌在梗死后的組織學特征改變有望成為判斷心室重構風險的新指標。

利用MRI進行心臟組織學顯像預測左心室重構風險的一個關鍵點在于尋找合適的成像時間點。心肌的水腫、微循環障礙乃至梗死范圍都隨時間延長不斷變化，但不同研究的結論存在差異。Carrick等[43]發現,心肌水腫在梗死后3 d達到高峰，在10 d后逐步消退。而Dall’Armellina等[44]則認為,水腫面積在梗死1周內保持穩定，在2周后逐漸消退。Fernández-Jiménez等[45]更是提出了心肌水腫的“雙峰”形態，即水腫在心肌梗死后3 h出現第1次高峰，在24 h消退，之后再次出現一個新的高峰。目前對心肌梗死面積的變化也存在爭議，在Carrick等[43]的研究中，心肌梗死面積在梗死后1～3 d保持一致，10 d后開始縮小。而Ibrahim等[46]對17例STEMI患者的連續MRI檢查發現，延遲釓劑顯像定義的梗死面積從梗死后第1天到第7天有明顯的縮小，而在7 d后保持基本穩定，這一結果得到了豬心肌梗死模型研究的支持：CMR測定的梗死面積在第1天明顯大于病理切片染色對照，而在第7天后無顯著差別[47]。不同的MRI技術對組織學改變的成像效果也有差異，譬如不同MRI序列對IMH和MVO的診斷敏感度和特異度有較為明顯的不同。確定最佳成像時間點和技術的標準化是未來應用MRI技術診斷左心室重構的重點。

利用PET的分子顯影技術可以發現更為微觀的心室重構相關征象。Thackeray等[48]發現，PET顯示的梗死區巨噬細胞浸潤數量和活性與左心室重構相關。Ohte等[49]發現，PET探查的非梗死區β腎上腺素能受體密度與左心室容積增大相關。但在轉化為臨床常規應用前，這些分子征象與心室重構和臨床不良事件發生的相關性仍需進一步確認。

總之，心肌梗死后心室重構是由神經內分泌系統不當激活驅動的，從心肌組織學改變到心肌應變損害，最終引起明顯的心臟形態學改變的過程。常規心臟影像發現的形態學重構與患者預后最為相關，但可能錯過最佳干預點。探查心肌應變損害和組織學特征可以為探查心室重構提供更長的預警時間，并且成像技術趨于穩定和普及。更先進的分子影像技術可以反映心肌梗死后神經內分泌和炎性反應系統的激活程度，有望更早提示心室重構的蛛絲馬跡。通過多源性心臟影像技術，臨床檢測或預測心室不良重構的時間點得以不斷前移，大大加深了臨床醫師對于梗死后心室重構病理生理過程的理解。