再論低密度脂蛋白膽固醇的理想目標值

葛均波

2017年，筆者曾于本刊撰文提出假設“低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降至新生兒水平，即0.78 mmol/L(30 mg/dL,1 mg/dL=0.026 mmol/L)左右可能是減少動脈粥樣硬化發生的最理想目標”[1]，該觀點也發表在CardiologyPlus的創刊號[2]。這一假設基于當時的基礎研究、流行病學、臨床研究、基因學研究數據，并大膽推測將成人血脂水平控制在新生兒水平是有效且安全的。近兩年，新型降脂藥物、新的臨床研究數據不斷出現，指南也隨之不斷更新，為當初的假設提供了更有力的支持。

在2019年9月1日的歐洲心臟病學會(ESC)年會上，更新了ESC/歐洲動脈粥樣硬化學會(EAS)血脂異常管理指南[3]。2019年ESC/EAS血脂管理指南最大的亮點在于對膽固醇的管理更加嚴格，進一步下調了LDL-C的目標值：無論是二級預防還是一級預防，均將極高風險患者的LDL-C降低50%和控制LDL-C<1.4 mmol/L(55 mg/dL)作為目標；其中二級預防為Ⅰ類推薦(證據等級：A級)，一級預防為Ⅰ類推薦(證據等級：C級)。另外，新指南指出2年內有再發血管事件的動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)患者，可考慮將LDL-C降至1.0 mmol/L(40 mg/dL)以下(Ⅱ b類推薦 )。同時，該指南也下調了高危和中危患者的目標值，建議高危患者的LDL-C目標值為<1.8 mmol/L(70 mg/dL)，中危患者的LDL-C目標值為<2.6 mmol/L(100 mg/dL)。

1 2019 ESC/EAS血脂管理指南對膽固醇管理內容的修改基于新的循證醫學依據

近幾年臨床上涌現了更多可以使LDL-C水平進一步降低的強效藥物，使研究者們能夠在非基因突變的一般人群中探索更低LDL-C水平的獲益及其安全性。目前已知在使用他汀類藥物的基礎上，依折麥布可使LDL-C水平進一步降低13%～20%，最新的前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑可進一步使LDL-C水平降低43%～64%。

基于最新的臨床研究和meta分析，2019年ESC/EAS血脂管理指南將極高危患者的LDL-C目標值從1.8 mmol/L(70 mg/dL)下調至1.4 mmol/L(55 mg/dL)。他汀類和依折麥布研究的亞組分析顯示，LDL-C從1.8 mmol/L(70 mg/dL)下降至更低水平可使患者進一步獲益。膽固醇治療試驗(CTT)分析的LDL-C<2.0 mmol/L(80 mg/dL)亞組中，使用高強度他汀與標準他汀比較，將LDL-C平均值從1.71 mmol/L(66 mg/dL) 下降到1.32 mmol/L(50 mg/dL)，而LDL-C每下降1 mmol/L，心肌梗死(MI)、冠狀動脈性心臟病(CHD)死亡、卒中和冠狀動脈血運重建復合終點發生率下降29%[3]。

而在IMPROVE-IT(improved reduction of outcomes: vytorin efficacy international trial)的 LDL-C<1.8 mmol/L(70 mg/dL)亞組中，依折麥布+他汀組的LDL-C從1.55 mmol/L(60 mg/mL)下降到1.4 mmol/L(55 mg/dL)后，心血管死亡、MI、卒中、不穩定型心絞痛(UA)、冠狀動脈血運重建復合終點發生率與他汀組比較均進一步下降6%[4]。

PCSK9抑制劑可以顯著降低LDL-C水平，因此不需要進行特別的亞組分析就可以看到更低水平的獲益。FOURIER(further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk)研究[5]中依洛尤單克隆抗體(簡稱依洛尤單抗，evolocumab)組的中位LDL-C降低至0.78 mmol/L(30 mg/mL)，其心血管死亡、MI、卒中、UA、冠狀動脈血運重建的復合終點發生率下降15%[相對危險度(RR)為0.85(95%CI為0.79～0.92)]。

在另一個PCSK9抑制劑阿利西尤單克隆抗體(簡稱阿利西尤單抗，alirocumab)的研究[ODYSSEY OUTCOMES(evaluation of cardiovascular outcomes after an acute coronary syndrome during treatment with alirocumab)]中，試驗預設了LDL-C的靶目標值，因此沒有獲得更低的LDL-C水平，但阿利西尤單抗組LDL-C平均值也降至1.37 mmol/L，MI、心血管死亡、卒中、UA的主要終點發生率下降了15%，同時全因死亡率也下降了15%[6]。

上述研究均在證實更低LDL-C水平獲益的同時證實了其安全性。因此，2019年更新的ESC/EAS血脂管理指南將極高危患者的LDL-C目標值進一步下調至1.4 mmol/L(55 mg/dL)。

2 LDL-C目標值有無進一步下降的空間？

IMPROVE-IT試驗聯合應用他汀與依折麥布將平均LDL-C降至1.4 mmol/L(55 mg/dL)后進一步減少了主要不良心血管事件(MACE)發生。LDL-C水平降低與MACE減少之間存在連續的關系，直到LDL-C降至0.65 mmol/L(25 mg/dL)。

在PCSK9抑制劑的臨床試驗中，阿利西尤單抗與依洛尤單抗可使24%～37%的患者LDL-C降至25 mg/dL，仍然存在臨床獲益。FOURIER研究的極低LDL-C患者的亞組分析中，2 669例(10%) LDL-C<0.5 mmol/L(20 mg/dL), 8 003例(31%) LDL-C為0.5～<1.3 mmol/L(20～<50 mg/dL),3 444 例(13%)LDL-C為1.3～1.8 mmol/L(50～70 mg/dL), 研究發現LDL-C水平始終與主要和次要關鍵終點相關，即使達 最低水平LDL-C[最低LDL-C<0.2 mmol/L(8 mg/dL)，仍可以觀察到主要終點事件(P=0.001 2)和次要關鍵終點事件(P=0.000 1)發生率降低[7]。同時也未出現安全性的問題。

而一項旨在分析基線LDL-C已經在很低水平的meta分析[8]共納入在他汀基礎上加用非他汀類藥物的50 627例患者。對照組平均LDL-C水平為1.6～1.8 mmol/L(63～70 mg/dL), 共9 570例患者發生MACE事件，非他汀治療使LDL-C進一步下降0.3～1.2 mmol/L(11～45 mg/dL)，降低到0.5 mmol/L(21 mg/dL)仍有心血管獲益。LDL-C每下降1 mmol/L，MACE發生率下降21%。

因此，LDL-C的目標值進一步下降可能還存在獲益的空間。

筆者在以前的假設中提到新生兒水平的LDL-C[0.78 mmol/L(30 mg/dL)左右]能夠維持正常的生理活動，對于成人亦是安全的。新的臨床數據也提供了一些新的安全性數據。

大規模FOURIER研究已經證實，使用依洛尤單抗將LDL-C中位值降至0.78 mmol/L(30 mg/dL)是安全的，即使最低LDL-C水平降至0.5 mmol/L(19 mg/dL)，也未發現患者不良反應增加。EBBINGHAUS研究[9]使用依洛尤單抗將LDL-C降至極低水平[<0.65 mmol/L(25 mg/dL)]，結果顯示，使用PCSK9抑制劑單藥治療將LDL-C降至極低水平，對認知無影響。GLAGOV研究[10]中，強化治療組的平均LDL-C水平為0.94 mmol/L(36 mg/dL)，最低為0.52 mmol/L(20 mg/dL)；該人群的免疫耐受良好，肌痛、神經認知事件和新診斷糖尿病的發生率與其他組相比無明顯差異。

一項綜合了14項臨床研究的meta分析[11]顯示，接受PCSK9抑制劑的患者中， 839例LDL-C<0.65 mmol/L(25 mg/dL),314例<0.40 mmol/L(15 mg/dL)。這些LDL-C水平與整體治療中不良事件或神經認知事件的發生無關。前文提到的極低基線LDL-C水平的meta分析[8]也顯示，LDL-C進一步下降并未增加嚴重不良反應，如肌痛或肌炎、血清轉氨酶升高、新發糖尿病、出血性卒中和腫瘤發生率。

需要指出的是，目前雖未發現顯著的安全風險，但有數據顯示LDL-C水平<0.65 mmol/L(25 mg/dL)組的白內障發病率似乎有所增加，低LDL-C水平可能與腦出血相關。將LDL-C水平降至極低水平的研究主要來自PCSK9單克隆抗體，歷時2～5年，相對于他汀類藥物的研究，觀察時間較短。另外，研究中僅有一部分的患者的LDL-C達到如此低的水平。

因此，盡管成年人的LDL-C維持在新生兒水平可能是安全的，但維持更低水平的LDL-C[即<0.65 mmol/L(25 mg/dL)]是否會帶來不利影響，仍需要后續進一步研究。FDA提出，對于LDL-C<0.65 mmol/L(25 mg/dL)的患者，需密切監測不良事件發生的風險。

3 關注和選擇獲益人群

目前，一般都需要通過聯合治療才能達到將LDL-C降至1.4 mmol/L(55 mg/dL)或者更低水平，尤其可能需要PCSK9抑制劑;近年來，PCSK9抑制劑在指南中的推薦級別也不斷上升。不過，PCSK9抑制劑相對價格較高，目前來說成本-效益比較低，因此選擇獲益最大的極高危人群更有價值。各個指南對極高危人群的定義略有不同。2018年美國心臟協會(American Heart Association,AHA)、2017年美國臨床內分泌醫師協會(American Association of Clinical Endocrinologist,AACE)和2017年美國內分泌學會(American College of Endocrinology，ACE)都提到了超高危的定義，這些都是能從更低LDL-C目標值獲益的人群。

臨床研究也顯示PCSK9抑制劑對某些人群獲益更多，一些來自于PCSK9抑制劑試驗的亞組分析可以給我們提供參考。

3.1 ODYSSEY OUTCOMES亞組分析

3.1.1 多個部位血管病變[12]ODYSSEY OUTCOMES研究中17 370例患者僅有單個部位血管病變(冠狀動脈)，1 405例患者有2個部位血管病變(冠狀動脈、外周動脈或腦血管)，149例患者有3個部位血管病變(冠狀動脈、外周動脈、腦血管)。在安慰劑組，這三類病變的MACE發生率分別為10.0%、22.2%和39.7%；在阿利西尤單抗組，這三類病變的絕對風險降低率(ARR)分別為1.4%(95%CI為0.6%～2.3%)、1.9%(95%CI為-2.4%～6.2%)，13.0%(95%CI為-2.0%～28.0%)。在安慰劑組，這三類病變的死亡率分別為3.5%、10.0%和21.8%；在阿利西尤單抗組，這三類病變的絕對ARR分別為0.4%(95%CI為-0.1%～1.0%)、1.3%(95%CI為-1.8%～4.3%)和16.2%(95%CI為5.5%～26.8%)。由此可見，泛血管病變患者病變血管床越多，風險越高，獲益也越大。

3.1.2 冠狀動脈多支血管病變[13]ODYSSEY OUTCOMES的冠狀動脈旁路移植術 (CABG)亞組分析中顯示，既往CABG患者的獲益最大[風險比(HR)=0.77]。與無CABG組(1.3%)和急性冠狀動脈綜合征(ACS)后CABG組(0.9%)相比，既往CABG組的MACE絕對風險降低6.4%(交互P=0.000 7)。在既往行CABG的患者中，治療2.8年預防1例MACE事件的需治數(NNT)為16例，在既往未行CABG的患者中為111例。

3.2 FOURIER亞組分析 FOURIER亞組研究[14]提示,最近發生MI、既往多次發生MI，或有多支血管病變的患者，主要血管事件風險升高34%～90%。

與安慰劑相比，依洛尤單抗可使2年內和≥2年前發生MI患者的關鍵性次要終點風險均顯著降低。但與≥2年前發生MI的患者相比，2年內發生MI的患者可以從依洛尤單抗治療中得到更多獲益[相對風險率降低(RRR)13%比24%，ARR1.0%比2.9%，NNT 101例比35例]。與此相似，依洛尤單抗與安慰劑相比，顯著降低既往MI≥2次和1次患者的關鍵性次要終點風險，但既往MI≥2次的患者獲益更多(RRR 16%比21%，ARR 1.7%比2.6%，NNT 60例比38例)。對多支血管病變的患者獲益也更顯著(RRR 11%比30%，ARR 1.3%比3.4%，NNT 78例比29例)。

對MI高危特征數量進行分析發現：在沒有上述高危特征的8 343例患者中，依洛尤單抗關鍵性次要終點風險較安慰劑組降低6%(ARR 0.5%)；而在有≥1個高危特征的患者中，依洛尤單抗與安慰劑相比關鍵性次要終點風險降低達22%(ARR 2.5%)。界標分析顯示，對有MI高危特征的患者，依洛尤單抗治療1年時關鍵性次要終點風險即較安慰劑顯著降低19%(P=0.01), 至3年時，關鍵性次要終點風險降低達27%(P<0.001)；治療2年時ARR達2%，若相同模式得以持續，ARR則有望在治療5年時達到5%，5年預期NNT將僅約為20例。

4 結 論

更強效的降低LDL-C藥物和最新的臨床研究結果使指南建議的LDL-C目標值進一步下降，極高危患者達到1.4 mmol/L(55 mg/dL)，部分患者可以考慮降至1 mmol/L(40 mg/dL)，越來越接近新生兒水平。從目前有限的數據來看，將LDL-C進一步下降至新生兒水平[0.78～0.91 mmol/L(30～35) mg/dL]可能還會獲益，但<0.65 mmol/L(25 mg/dL)的安全性數據仍不充分。考慮到達到更低LDL-C水平的成本效益，選擇適當的極高危人群更有臨床價值。