β腎上腺素受體與卵巢癌關系的研究進展

蔡訓升，張燦燦，田永杰

(1 山東大學附屬省立醫院，濟南250021；2 山東省婦幼保健院)

卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，其發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，病死率卻居婦科惡性腫瘤首位。目前，卵巢癌初始治療仍以手術為主，化療為輔，配合放療、生物治療等。盡管經過初始手術和化療可以達到完全緩解，但多數晚期患者會在2～3年復發，最終因化療耐藥而死亡[1]。目前，腫瘤治療已進入精準治療時代，靶向藥物因具有“高、精、準”治療優勢，成為不可或缺的治療手段。但靶向藥物在卵巢癌的治療中才剛剛起步。貝伐單抗、PARP-1抑制劑是被證實可用于卵巢癌的靶向藥物，但約75%患者在治療后5年內復發或死亡。因此，尋找更有效的分子治療靶標成為近年卵巢癌研究的熱點。長期以來，人們一直懷疑生物行為因素，如壓力、抑郁、社會支持等，會影響腫瘤的的發生、發展，但對其分子機制尚不清楚。臨床研究發現，晚期高級別卵巢癌組織去甲腎上腺素高表達。與卵巢癌非抑郁患者比較，卵巢癌抑郁患者去甲腎上腺素水平明顯升高。很多卵巢癌患者處于焦慮、抑郁狀態，這種狀態會刺激兒茶酚胺類物質釋放，引起卵巢癌細胞增殖、侵襲和遷移，導致患者預后不良。有研究發現，β腎上腺素受體阻斷劑能夠抑制卵巢癌的發生、發展[2～6]，表明β腎上腺素受體與卵巢癌的發生、發展密切相關。本文結合文獻就β腎上腺素受體在卵巢癌發生、發展中的作用作一綜述。

1 β腎上腺素受體概述

β腎上腺素受體的編碼基因位于人5號染色體上，經轉錄和翻譯產生400余個氨基酸殘基。有研究顯示，β腎上腺素受體屬于有7次跨膜區段結構的鳥苷酸結合蛋白偶聯受體，可廣泛分布于各種組織，能夠參與調節一系列重要的生理功能和疾病狀態。

β腎上腺素受體包括β1、β2、β3三種亞型。β1受體主要分布于心血管系統，該受體激動后可對心肌細胞產生正性作用，影響心率和心輸出量，同時β1受體表達增加能激活激素敏感脂肪酶，提高脂肪分解通路的敏感性。β2受體主要分布于呼吸系統、消化系統及血管平滑肌細胞中，該受體激動后可引起平滑肌舒張，同時還可參與腎素的分泌，刺激胰島素釋放，并增加脂肪分解以及糖原分解和糖異生等生理活動。β3受體主要存在于脂肪細胞中，可參與脂肪分解代謝和介導血管擴張。所有β腎上腺素受體分布于效應器細胞膜上，當激動劑或阻斷劑作用于受體后，將激動或抑制腺苷酸環化酶活性，使細胞內cAMP增加，激活下游信號分子蛋白激酶A或環磷酸腺苷進而激活交換蛋白，從而產生不同的生物學效應[7]。

在一些惡性腫瘤組織中亦存在β腎上腺素受體表達，如卵巢癌、胃癌、胰腺癌等[8]。β腎上腺素能受體信號通路可直接調節攜帶β腎上腺素受體的腫瘤細胞，或間接調節腫瘤微環境中攜帶β腎上腺素受體的其他細胞，如上皮細胞、血管平滑肌細胞、成纖維細胞等，從而參與腫瘤的發生、發展。

2 β腎上腺素受體與卵巢癌生物學行為的關系

β腎上腺素對腫瘤生物學行為影響的研究受流行病學觀察的推動，這些觀察將應激性生活環境與事件性惡性腫瘤加速進展聯系起來，并將β腎上腺素受體阻斷劑與惡性腫瘤進展減緩聯系起來[9]。研究發現，多種細胞和分子過程介導β腎上腺素受體對腫瘤生物學行為的影響，包括巨噬細胞向原發腫瘤的募集，促炎性細胞因子(如IL-6、IL-8等)表達增加，VEGF介導的血管生成增加，基質金屬蛋白酶相關的組織侵襲增強，腫瘤細胞動員和運動，FAK介導對失巢凋亡/細胞凋亡的抗性[10]以及BAD介導對化療誘導細胞凋亡的抗性[11]。有研究通過組織芯片技術證實，人卵巢癌組織存在β腎上腺素受體表達[12]；經RT-PCR法和Western blotting法檢測，人卵巢癌細胞同樣存在β腎上腺素受體表達[13]。卵巢癌細胞增殖、侵襲和遷移等生物學行為均與β腎上腺素受體激活有關[14]。

2.1 促進卵巢癌細胞增殖 研究證實，β腎上腺素受體激活可導致卵巢癌的發生、發展[15]。兒茶酚胺類激素可通過調節p53、沉默調節因子1等細胞代謝的關鍵因子，促進卵巢癌細胞增殖。β腎上腺素受體阻斷劑能有效抑制這種作用，如普萘洛爾誘導卵巢癌細胞周期處于G0/G1期和G2/M期，從而抑制腫瘤細胞增殖[16～18]。有研究表明，β腎上腺素信號通路激活可抑制p53介導的DNA修復，抑制細胞毒性T淋巴細胞和NK細胞反應，抑制Ⅰ型干擾素表達，刺激花生四烯酸信號傳導，并上調上皮-間質轉化相關轉錄因子表達[19]。

2.2 促進卵巢癌細胞遷移 有研究發現，β腎上腺素受體可通過多種途徑誘導血管、淋巴管生成，從而促進惡性腫瘤的侵襲和轉移[20，21]。在卵巢癌細胞中，活化的β2受體可通過cAMP直接啟動交換蛋白，從而誘導整合素介導的細胞黏附及纖維連接蛋白表達上調，從而增強腫瘤細胞黏附。cAMP信號通路能通過增強血管內皮鈣黏著蛋白依賴性細胞黏附，介導細胞在不同細胞外基質中的黏附和播散。有研究證實，腎上腺素、去甲腎上腺素和氫化可的松均能影響卵巢癌細胞侵襲，而普萘洛爾能阻斷去甲腎上腺素介導的腫瘤細胞侵襲。去甲腎上腺素可使卵巢癌細胞MMP-2、MMP-9表達增加，從而使卵巢癌細胞侵襲增強；阻斷MMP-2、MMP-9可抑制去甲腎上腺素對卵巢癌細胞侵襲的增強作用。在SKOV-3小鼠移植瘤模型中，異丙腎上腺素能促進腫瘤生長，并使其侵襲性增強，而普萘洛爾可逆轉這一作用。慢性壓力導致裸鼠移植瘤中兒茶酚胺類激素水平升高，進而導致腫瘤負荷增加和卵巢癌侵襲性增強。

2.3 抑制卵巢癌細胞凋亡 有報道顯示，兒茶酚胺升高可通過抑制細胞凋亡來促進卵巢癌進展[22]。STAT3能夠參與抑制細胞凋亡、誘導血管生成并逃避免疫反應等腫瘤發生、發展過程中的關鍵途徑。腎上腺素和去甲腎上腺素作用于卵巢癌細胞，可劑量依賴性增加磷酸化STAT3水平。而普萘洛爾可抑制STAT3活化，靶向于STAT3的siRNA可完全阻斷上述作用。去甲腎上腺素處理的卵巢癌細胞失巢凋亡水平較低。在小鼠原位卵巢癌模型中，如果應激反應持續存在，可導致去甲腎上腺素/腎上腺素表達增加，從而使卵巢癌細胞免于失巢凋亡，并通過激活FAK促進卵巢癌細胞生長。

2.4 促進卵巢癌血管生成 有研究發現，去甲腎上腺素和異丙腎上腺素能明顯增強卵巢癌SKOV-3細胞血管內皮生長因子產生，腎上腺素、去甲腎上腺素及異丙腎上腺素能明顯增強卵巢癌EG細胞血管內皮生長因子產生，這對卵巢癌血管生成具有重要作用。而這些促進血管生成作用可被普萘洛爾阻斷，進一步支持β腎上腺素受體能促進卵巢癌血管生成。皮質醇對血管內皮生長因子的影響可能與卵巢癌細胞系和皮質醇劑量有關，如1 000 nmol/L皮質醇對卵巢癌SKOV-3細胞血管內皮生長因子生成具有促進作用，而10 nmol/L皮質醇對卵巢癌EG細胞血管內皮生長因子生成具有促進作用，但1 000 nmol/L皮質醇對卵巢癌EG細胞血管內皮生長因子生成具有抑制作用。此外，皮質醇還可增強異丙腎上腺素誘導的卵巢癌SKOV-3細胞血管內皮生長因子生成。有研究表明，抑郁癥患者體內血管內皮生長因子水平明顯升高，且血管內皮生長因子水平與抑郁程度呈正相關關系，而擁有社會支持越多的卵巢癌患者體內血管內皮生長因子水平越低。因此推測，社會心理因素能通過介導β腎上腺素受體信號通路影響卵巢癌進展。

3 β腎上腺素受體阻斷劑在卵巢癌治療中的應用

β腎上腺素受體阻斷劑能與去甲腎上腺素神經遞質或腎上腺素受體激動劑競爭β腎上腺素受體，從而拮抗其β型擬腎上腺素作用。目前，β腎上腺素受體阻斷劑共有兩類，即非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑和選擇性β1腎上腺素受體阻斷劑。臨床常見的非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑主要包括普萘洛爾、納多洛爾、噻嗎洛爾，可以阻斷β1、β2腎上腺素受體；選擇性β1腎上腺素受體阻斷劑主要包括美托洛爾、醋丁洛爾、布托洛爾，僅對β1腎上腺素受體有活性。在心血管疾病治療中，為了減少不良反應，選擇性β1腎上腺素受體阻斷劑更為常用。但在惡性腫瘤治療中，非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑應用更廣泛。

有研究表明，β腎上腺素受體阻斷劑能使惡性腫瘤進展的發生風險降低[23]；服用β腎上腺素受體阻斷劑能明顯改善多種惡性腫瘤患者的臨床結局[24～29]。在惡性腫瘤患者手術恢復和化療期間采用β腎上腺素受體阻斷劑輔助治療，能抑制腫瘤復發和轉移[30]。β腎上腺素受體阻斷劑還可減輕新診斷的惡性腫瘤患者心理負擔，擺脫情緒困擾，繼而改善患者預后[31]。這表明β腎上腺素受體阻斷劑不僅影響惡性腫瘤的生物學過程，還能影響患者心理健康。但β腎上腺素受體阻斷劑能否改善卵巢癌患者臨床結局仍存在爭議。

有研究納入1 425例卵巢癌患者，其中193例患者治療過程中使用選擇性β1腎上腺素受體阻斷劑，76例患者使用非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑，其余未使用β腎上腺素受體阻斷劑，結果發現，269例使用β腎上腺素受體阻斷劑患者中位生存期為47.8個月，而未使用β腎上腺素受體阻斷劑患者中位生存期為42個月；使用非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑患者中位生存期為95個月，使用選擇性β1腎上腺素受體阻斷劑患者中位生存期僅38個月[27]。結果表明，非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑可明顯提高卵巢癌患者生存期。Baek等[32]基于韓國人群的隊列研究也證實了這一觀點。但也有研究認為，β腎上腺素受體阻斷劑并不能延長卵巢癌患者生存期。因此，β腎上腺素受體阻斷劑在抗卵巢癌中能否“老藥新用”，尚需進一步研究證實。

總之，β腎上腺素受體能夠參與卵巢癌細胞增殖、遷移、凋亡及腫瘤血管生成等生物學過程，這為研究卵巢癌的發病機制提供了新的方向。β腎上腺素受體阻斷劑及社會心理因素可能通過β腎上腺素受體介導的信號通路抑制卵巢癌的生長和轉移，并且非選擇性β1、β2腎上腺素受體阻斷劑還可降低卵巢癌進展的發生風險，并能提高患者生存期，這將為卵巢癌治療提供新的思路。β腎上腺素受體在卵巢癌發生、發展過程中的具體作用機制尚不完全清楚，仍需進一步深入研究。