肝細胞癌立體定向放射治療的研究進展

吳申，劉永勝

(湖北省腫瘤醫(yī)院，武漢430079)

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其中85%～90%為肝細胞癌(HCC)[1]。HCC的病因和發(fā)病機制尚不完全清楚。通常認為，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病等均與HCC的發(fā)病有關(guān)[2]。目前，根治HCC的手段主要為手術(shù)切除，但因其早期癥狀隱匿，多數(shù)患者就診時已錯過了最佳手術(shù)時機，無法行根治性手術(shù)。因此，放射治療聯(lián)合化學治療、靶向治療、經(jīng)動脈栓塞治療成為HCC的重要治療手段。立體定向放射治療(SBRT)是利用專門設(shè)備通過立體定向定位、擺位技術(shù)實現(xiàn)多個小照射野聚焦式的放射治療技術(shù)，與傳統(tǒng)放射治療相比，具有治療精度高、治療效果好、并發(fā)癥和后遺癥少等優(yōu)勢。本文結(jié)合文獻就HCC SBRT的研究進展作一綜述。

1 HCC治療現(xiàn)狀

目前，根治性手術(shù)切除或原位肝臟移植無疑是HCC最佳的治療方式。但受限于HCC早期診斷困難，僅1/5患者在初診時有根治性手術(shù)切除機會。射頻消融術(shù)是無法進行手術(shù)切除的HCC另一種根治性治療選擇[3，4]。射頻消融術(shù)已被證實對直徑<5 cm的單發(fā)、無轉(zhuǎn)移腫瘤具有與根治性手術(shù)同等治療效果[5，6]。多數(shù)原發(fā)性HCC患者在初診時已屬中晚期，無法進行根治性手術(shù)。對這部分患者而言，經(jīng)動脈栓塞治療、局部放射治療、全身化學治療等是其重要的治療手段。SBRT是一項新興的放射治療技術(shù)，與傳統(tǒng)外照射放射治療方式相比，其治療效果更好、治療精度更高、對周圍組織損傷更小[7～9]。但目前缺乏多中心、大規(guī)模的隨機對照研究證實。

2 SBRT概述

SBRT是一種精確定位的外照射放射治療形式，通過預(yù)設(shè)3D參考系統(tǒng)定位腫瘤，采用非共面、多弧度、小野三維集束，少分次、大分割照射病灶，并將目標劑量最大化，同時將對周圍組織的影響降至最低[10]。SBRT技術(shù)研發(fā)伊始，以其精準定位、對周圍組織影響小等優(yōu)勢，首先用于顱內(nèi)腫瘤的放射治療。一方面，頭部結(jié)構(gòu)相對固定，且因其骨性結(jié)構(gòu)、不受呼吸影響而容易固定；另一方面，顱內(nèi)腫瘤周圍組織對放射損傷非常敏感[11，12]。

由于胸腹部受呼吸影響較大，位置難以固定，且肝臟解剖結(jié)構(gòu)個體差異較大，故起初SBRT并未用于胸腹部腫瘤治療。隨著磁共振成像和多相計算機斷層掃描技術(shù)進步，肝臟內(nèi)腫瘤的精準定位及可視化進一步提高，特別是通過4D CT技術(shù)，對肝臟局部腫瘤定位和體積測量更加精確，還能降低呼吸運動等動度影響。放射治療技術(shù)的革新，使其允許在小范圍內(nèi)波動，從而使SBRT的應(yīng)用更加廣泛[13～15]。近年SBRT發(fā)展迅速，治療范圍不斷擴大，已用于肺癌、肝癌、前列腺癌等惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤的局部治療。

3 SBRT在HCC治療中的應(yīng)用

對于原發(fā)性HCC，應(yīng)由相關(guān)科室組織多學科診療團隊，綜合評估患者病情并制定相應(yīng)的治療方案。對于初診時已失去根治性手術(shù)機會患者，可根據(jù)腫瘤大小、部位或轉(zhuǎn)移情況等，選擇放射治療、經(jīng)動脈化學栓塞、射頻消融等治療。在放射治療中，臨床應(yīng)用最廣泛的技術(shù)是三維適形放射治療。相比三維適形放射治療，SBRT分次劑量高、分割次數(shù)少、靶區(qū)邊緣劑量跌落梯度更陡，因此其生物學效應(yīng)更強，而且還可更好地保護正常器官。盡管SBRT治療HCC的報道日益增多，但可靠的臨床研究仍然較少，故BCLC、AASLD、EASL及APSAL等肝癌治療指南中并未首先推薦應(yīng)用SBRT。但國內(nèi)外各肝癌治療指南中提到，肝內(nèi)腫瘤的SBRT主要針對較小的HCC以及不宜手術(shù)切除的早期肝內(nèi)膽管細胞癌。有研究認為，對于腫瘤直徑<5 cm、病灶數(shù)量<3個且無遠處轉(zhuǎn)移的HCC，推薦選用SBRT[2,16]。特別是對位于小葉中央靜脈、門脈系統(tǒng)或膽管系統(tǒng)附近的HCC，效果更佳。

3.1 SBRT在早期HCC中的治療應(yīng)用 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的各種惡性腫瘤臨床實踐指南指出，SBRT用于治療早期HCC安全有效。上世紀末，有研究首次報道了SBRT用于治療原發(fā)性肝癌，該研究共納入9例肝癌患者，其中8例為HCC，治療后隨訪38個月，8例患者腫瘤無進展，5例患者腫瘤縮小或消失[10]。Tse等[4]選擇31例無法手術(shù)切除的HCC患者，對其進行為期2周的SBRT治療，隔天治療1次，共治療6次，總劑量為24～54 Gy；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SBRT治療期間未發(fā)生放射誘導(dǎo)性肝病或更高級別并發(fā)癥，隨訪3年，患者中位生存期為11.7個月。Cárdenes等[12]對17例無法手術(shù)切除的HCC患者進行SBRT治療，治療后1年內(nèi)腫瘤均未進展。Choi等[17]回顧了SBRT治療直徑較小且無法手術(shù)切除的HCC患者臨床資料，SBRT治療劑量為30～39 Gy，連續(xù)照射3次，至少4周后予動脈栓塞治療，隨訪至少1年發(fā)現(xiàn)，患者治療后中位生存期為8個月且無嚴重的放射性損傷[18，19]。

3.2 SBRT在中晚期HCC中的治療應(yīng)用 20世紀90年代以前，由于放射治療效果較差且對肝臟損傷較大，HCC較少采用放射治療。隨著三維適形放射治療和調(diào)強適形放射治療等現(xiàn)代放射治療技術(shù)逐漸成熟，放射治療用于HCC安全有效，已經(jīng)成為中晚期HCC的重要治療手段。Méndez Romero等[11]研究發(fā)現(xiàn)，對HCC轉(zhuǎn)移患者，在應(yīng)用多次(25 Gy聯(lián)合5 Gy)或單次(30 Gy)放射治療后，約75%患者總生存期(OS)超過1年，且未出現(xiàn)嚴重放射性損傷。Bujold等[15]采用放射治療HCC患者102例，中位治療劑量為36 Gy，連續(xù)放射治療6個療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，44%患者OS超過1年，中位OS為10.6個月。此外，涉及門靜脈或肝靜脈的HCC患者確診時多已失去根治性手術(shù)機會，預(yù)后較差，中位生存期為2～4個月[16]。對這類患者，經(jīng)肝動脈局部栓塞治療具有一定效果，但導(dǎo)致急性肝功能衰竭的風險較高。陳一興等[20]采用TACE聯(lián)合SBRT治療HCC患者16例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者總體客觀緩解率為93.8%，1、2、3年生存率分別為100%、93.6%、93.6%，且均未出現(xiàn)放射性肝損傷。表明SBRT作為鞏固治療安全有效，是治療中晚期HCC的一種有效手段。

3.3 SBRT在肝移植等待期中的治療應(yīng)用 除上述局部治療方式外，原位肝移植也是根治HCC的治療手段之一。但限于器官資源及病情進展速度，多數(shù)患者無法順利等到合適的肝臟供體，而SBRT輔助治療可延緩病情進展，有可能幫助患者度過移植前時間[21，22]。Andolino等[23]采用SBRT輔助治療60例局部晚期HCC患者，可延長患者生存期約7個月，使23例患者順利接受了原位肝移植。O′Connor等[24]回顧了10例SBRT后行原位肝移植患者，SBRT治療劑量約51 Gy，分3次照射，從SBRT治療到原位肝移植的等待時間約113天，所有患者SBRT治療后接收了原位肝移植，平均等待163天；進一步隨訪發(fā)現(xiàn)，該研究中10例患者5年無病生存率為100%。即對于等待原位肝移植患者而言，SBRT亦是一種安全有效的治療手段。

越來越多的研究報道，原發(fā)性HCC在無法接受根治性手術(shù)時，SBRT是一種非常不錯的選擇。但對于SBRT治療劑量的選擇差別較大，一般為15～75 Gy。Jang等[25]選擇腫瘤直徑<7 cm的HCC患者82例，SBRT治療劑量45 Gy，至少覆蓋97%目標量，結(jié)果顯示，治療后患者2年無病生存率約71%。Scorsetti等[26]研究發(fā)現(xiàn)，SBRT治療劑量48～75 Gy(分3次)或36～60 Gy(分6次)治療HCC患者，結(jié)果顯示，照射劑量與生存率具有量效關(guān)系。因此，SBRT治療劑量可能是影響HCC患者生存率的重要因素。但上述研究均為回顧性研究，仍需進一步前瞻性隨機對照研究證實。

隨著科技創(chuàng)新和醫(yī)學進步，SBRT將逐漸成為治療原發(fā)性HCC安全有效的手段，可單獨應(yīng)用，亦可配合其他治療手段[27，28]。目前對SBRT治療劑量的選擇還存在爭議，雖然照射劑量與治療效果具有量效關(guān)系，但提高治療劑量有可能導(dǎo)致周圍組織損傷、放射性肝炎等并發(fā)癥。因此，需要深入探索治療劑量，才能進一步推動SBRT在HCC治療中的應(yīng)用。