父源性效應影響后代代謝的研究進展

劉桂紅，黃珺，吳遜偉，戴莉娟，周嘉怡，余波瀾

(廣州醫科大學附屬第三醫院婦產科研究所·廣東省產科重大疾病重點實驗室，廣州510150)

表觀遺傳是指由非DNA序列改變引起的、可遺傳的基因表達調控方式, 主要包括DNA修飾、組蛋白修飾、非編碼RNA、染色質開放性及染色質三維高級結構等[1]。表觀遺傳修飾可跨代遺傳，而跨代遺傳是指表觀遺傳可遺傳幾代并影響進化[2]。然而，涉及代謝紊亂跨代遺傳的表觀遺傳機制包括DNA修飾(如甲基化、羥甲基化等)、組蛋白修飾(如甲基化、乙酰化、泛素化、瓜氨酸化等)和非編碼RNA的表達改變[3]。母源性效應誘導代謝紊亂，已得到國內外大量研究實驗證實。近年來，父源性效應對后代代謝的影響也越來越引起科研工作者的關注。本文就父本飲食營養改變因素、父本糖代謝異常因素、父本非飲食營養改變體質量、父本心理因素、父本暴露有害環境因素等如何跨代遺傳誘導后代代謝紊亂的研究進展進行綜述。

1 父本飲食營養改變對后代的影響

研究表明，機體由于受到營養飲食改變刺激，使得自身的代謝狀況發生改變，并導致機體生殖細胞中的表觀遺傳學修飾信息發生改變并作為一種印記信息將上一代的代謝變化傳遞給子代[3]。父源性效應誘導后代代謝，這與精子的表觀遺傳密切相關。由此可見，父代肥胖癥導致精子DNA損傷，影響精子的相關參數和分子組成，損害精子的功能，隨后增加后代的代謝紊亂和低生育能力的發病風險。精子tsRNA是一種有助于代謝表型傳代的潛在載體。父代的高脂飲食刺激導致精子tsRNA的表達水平以及RNA修飾水平發生改變，tsRNA通過調控早期胚胎中相關基因的表達，將父代的代謝紊亂表型傳遞給子代[4]。動物實驗表明，父代暴露高脂肪飲食引發后代代謝紊亂的潛在信號是父代調節精子microRNA含量和生殖細胞甲基化狀態，進而編程后代健康并將代謝紊亂傳遞給后代[5]。可見，父代飲食營養改變可影響后代代謝，通過甲基化和胰島基因的表達變化傳遞致使后代代謝疾病易感性增加。

2 父本糖代謝異常對后代的影響

鏈脲佐菌素誘導大鼠父代糖尿病可引起子代代謝變化，包括體質量增加、老年期胰島素敏感性降低、胰島素信號通路激活受限等，這一現象可能是由于父代糖尿病引起子代肝臟脂質沉積增加所致[6]。父代糖尿病而引起子代代謝異常。研究發現父本糖耐量受損通過葡萄糖代謝和胰島信號傳導途徑基因下調機制，導致后代的糖耐量受損和胰島素抵抗，以及增加肥胖風險[5,7]，父本精子的表觀基因組表達譜與后代的胰島甲基化表達譜具有一致性，揭示了哺乳動物種系父本糖耐量受損可通過精子表觀遺傳機制進行跨代遺傳[7]。糖尿病具有遺傳易感性，父代糖代謝異常，增加了后代代謝紊亂的風險。

3 父本非飲食營養改變體質量對后代的影響

動物實驗研究發現，父本暴露于地塞米松，其后代胎兒出生體質量減輕，糖耐量受損和肝臟磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)升高；另外，這種表型通過父系持續了幾代傳遞[8]。人類肥胖男性與正常男性相比，前者精子的表觀遺傳信息特征(包括精子非編碼microRNA的表達以及DNA甲基化模式)發生了顯著改變；通過切胃手術使得肥胖男性的體質量下降后，其精子的DNA甲基化特征也同樣進行了重塑，表明精子的表觀基因組在環境壓力下發生動態變化[9]。有研究表明，父本經過長期運動可通過精子microRNA誘導的修飾，使其后代產生苗條表型[10]。小鼠實驗研究表明，父本經過運動訓練可導致后代代謝相關基因的microRNA水平的差異，影響后代健康相關表型[11]。動物研究表明，父本通過長期運動扭轉了父本葡萄糖耐量受損和后代脂肪質量百分比；父本高脂肪喂養導致其精子活力降低，但受到運動訓練后精子活力恢復正常化；精子的測序結果揭示了運動訓練使精子多種microRNA的顯著變化[12]。研究表明，肥胖雄性小鼠暴露高脂喂養可通過運動干預預防肥胖對下一代代謝的有害影響；經過運動促使精子microRNA靶向調節卵母細胞和早期胚胎細胞周期和細胞凋亡，恢復肥胖雄性小鼠胰島素的敏感性和X連鎖精子microRNA的豐度改變；這表明受孕前特定窗口期間父本運動健康的干預措施可通過精子表觀遺傳信號改善后代雌性的代謝健康[13]。這一系列實驗證實了肥胖父本通過長期運動不但可以改善自身的代謝健康，同時也通過代際傳遞改善后代的代謝健康。

4 父本心理對后代的影響

有研究表明，心理健康影響男性的精子質量，并與精子印記基因甲基化水平的改變相關[14]。小鼠幼年時期暴露精神創傷通過精子非編碼RNA可影響后代降低胰島素、血糖[15]。最近研究發現，父本受壓力刺激后導致糖皮質激素上升、精子Sfmbt2 基因啟動子甲基化上升；當父本與正常母本交配，產生后代的肝臟中保留了這一位點的高甲基化，并下調了該基因內含子中的microRNA-466b-3p的表達，從而上調其靶基因PEPCK 的表達，這與糖皮質激素受體的特異神經元外顯子17 啟動子的DNA甲基化有關[16]。小鼠模型實驗中發現，父本出生后創傷可跨代表觀遺傳，直至第4代仍然出現抑郁樣行為和葡萄糖代謝紊亂表型[17]。父本的心理因素效應影響后代代謝紊亂表型的跨代傳遞。

5 父本暴露有害環境對后代的影響

父本長期暴露有害環境因素可影響生殖系統，導致后代發生脂代謝紊亂、呼吸系統疾病等。父親咀嚼檳榔和持續較長時間吸煙會增加后代代謝綜合征的風險，這可能歸因于表觀遺傳跨代效應[18]。有研究表明，吸煙與男性生育能力受損、DNA損傷、精子突變有關，另外，這些影響可遺傳至后代，對后代產生不利影響[19]。研究發現，PM2.5可以造成精子DNA 氧化性損傷，導致精子質量下降，損傷精子DNA 完整性[20]。父親青春期開始長期吸煙，增加后代男性身體脂肪質量，進一步證實了吸煙的跨代遺傳效應[21]。早期生活中暴露雙酚A可通過雄性生殖導致后代發生葡萄糖不耐受和β細胞功能障礙，這與胰島中Igf2的高甲基化有關；生殖細胞中表觀遺傳學的變化可能有助于這種代際傳播[22]。父本長期暴露有害環境因素，可能在表觀遺傳學基礎上引起精子印記基因DNA 甲基化而影響胚胎相關基因表達，通過生殖細胞的重編程，從而影響后代表型變化，產生跨代遺傳效應，增加后代代謝紊亂的風險。

6 小結

為適應營養飲食、內分泌干擾物、環境暴露因素、心理因素等的變化，基因與環境之間相互作用影響著表觀遺傳基因組，以及這些因素會促使潛力細胞或器官改變整體的代謝健康，這種影響可延續至后代。人類及動物實驗已證實，父源性效應可通過多種途徑進行代際傳遞，影響其后代的代謝健康。父系通路在后代代謝的表型規劃中發揮著重要的生物學作用，這為后代謝性疾病的防治提供有效的理論依據。影響后代代謝的父源因素多種多樣，主要以精子為載體通過基因遺傳和表觀遺傳影響后代，遺傳機制主要包括DNA修飾、組蛋白修飾和非編碼RNA的表達。從優生優育的角度來說，備孕期間窗口期母本或是父本減少或避免外界環境中的有害刺激，采用健康的飲食及運動方式對提高后代胚胎質量、優化妊娠結局、中斷潛在疾病風險傳遞具有重要的意義。