甲狀腺激素與糖尿病腎病關系的研究進展

王植，劉聰，邱陽，周芳，劉冰陽，張樂

(中國醫科大學附屬盛京醫院，沈陽 110022)

隨著社會的不斷發展，科技的不斷進步以及人們生活方式的改變，糖尿病的患病率呈逐年上升趨勢。在我國2013年全國大型橫斷面調查研究中發現，有10.9%的中國成年人患有糖尿病[1]，而大約有21.3%的糖尿病患者患有慢性腎病[2]。糖尿病腎病不僅作為一種慢性的、有害的糖尿病微血管并發癥，也可發展為終末期腎病(ESRD)[3]。據調查，在美國，有20%～30%的糖尿病患者患有糖尿病腎病，而導致ESRD的主要病因中，糖尿病腎病約占一半[4,5]。甲狀腺激素是一組碘甲腺原氨酸的總稱，它對于正常生長、分化、能量代謝的調節都發揮著必不可少的作用[6]。目前一些研究表明，甲狀腺激素水平與糖尿病腎病的發生及發展有著密切的聯系。現就甲狀腺激素與糖尿病腎病的關系進行綜述。

1 甲狀腺激素對腎臟的影響

甲狀腺激素影響腎臟的生長發育、腎小球濾過率(GFR)、腎臟轉運系統及鈉—水穩態。甲狀腺功能減退可使β-腎上腺素能對刺激的敏感性降低，腎素釋放減少，腎素血管緊張素系統活性降低，從而導致腎臟自動調節功能受損，GFR降低，肌酐升高[7]。甲狀腺功能減退還可降低Na+/K+ATP酶和Na+/H+交換劑的活性，增加血管加壓素的敏感性，使尿液中鈉和碳酸氫鹽增加，酸化功能異常，并增加水的重吸收，從而激活腎小管反饋機制，調節GFR[8]。此外，甲狀腺激素和甲狀腺激素受體(THR)有調節炎癥反應的作用。在小鼠巨噬細胞中，THRα缺乏可加劇腎小管上皮細胞的損傷和纖維化，而配體結合的THRα通過增強MAPK磷酸酶1(MKP1)蛋白表達的穩定性，拮抗巨噬細胞中的IL-1β信號傳導途徑，抑制IκBα磷酸化和p65轉位，使NF-κB活性下調，從而抑制促炎細胞因子的表達，延緩慢性腎病發展，保護腎臟[9]。

Zhang等[10]對104 633例韓國人進行的前瞻性研究發現，在甲狀腺功能正常的人中，正常高值的促甲狀腺激素(TSH)和正常低值的游離三碘甲腺原氨酸(FT3)與慢性腎病事件風險增加呈中度相關。而我國江蘇省10 859例甲狀腺功能正常個體的一項橫斷面研究結果表明，TSH水平與GFR呈負相關，但與慢性腎病的發生風險無相關性[11]。

在對非透析的慢性腎病患者的研究發現，TSH≥3.0 mIU/L和TSH<0.5 mIU/L的患者、未治療或治療不足的甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進癥患者的死亡風險較高，而靶向治療甲狀腺功能減退癥可以使存活率略有改善[12]。而對130例透析≥3個月的沙特阿拉伯ESRD患者(其中包括66.4%糖尿病患者)的研究發現，TSH水平與透析的時間、血清白蛋白、血紅蛋白水平呈負相關，與促紅細胞生成素的抵抗呈正相關[13]。另有研究表明，GFR與三碘甲腺原氨酸(T3)和FT3呈正相關。甲狀腺功能亢進的患病率在慢性腎病患者中極少，而甲狀腺功能減退具有高患病率，甲狀腺功能正常的病態綜合征(ESS)在慢性腎病5期的患病率較高，主要表現為低T3綜合征[14]。此外，有研究表明，在2型糖尿病患者中，患有亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)的患者GFR較低，大量白蛋白尿發生率升高，表明SCH與糖尿病患者的腎損傷有關[15]。而Coura-Filho等[16]對28例分化型甲狀腺癌患者進行了前瞻性研究，發現在甲狀腺功能減退癥患者中，甲狀腺激素水平低可導致GFR受損。

甲狀腺功能異常雖然可誘發腎功能異常，但目前GFR受損的根本原因尚不清楚，所以需要進一步研究甲狀腺功能異常對GFR以及蛋白尿等慢性腎病的作用機制及關系。

2 甲狀腺激素對血糖的影響

甲狀腺激素通過PI3K/ERK途徑以及通過直接誘導HIF-1α來控制葡萄糖攝取、糖酵解和乳酸轉運，從而調節細胞葡萄糖代謝[17]。Matsuda等[18]對斑馬魚的研究表明，外源性甲狀腺激素可激活胰島β細胞分化基因pax6b和mnx1，同時下調胰島α細胞主調節因子arxa，從而影響胰島α細胞的發育和功能，增加胰島素和降低胰高血糖素表達，引起低血糖。Vazquez-Anaya等[19]研究表明，給大鼠注射甲狀腺素(T4)，可以使T4轉運和脫碘增加，進而維持THrβ1表達水平，促進細胞代謝，改善葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗。而在1型糖尿病小鼠中，長期補充左旋甲狀腺素能增強葡萄糖清除率，降低葡萄糖，增加胰島β細胞的增殖和凋亡，進而增加胰島素水平，誘導胰島素靶組織中的IRS1-AKT信號傳導持續激活[20]。另外，甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進都與葡萄糖耐受不良有關，T3和3,5-二碘甲腺原氨酸(T2)的長期治療，減少葡萄糖輸出，選擇性地增加代謝率，進一步降低血漿葡萄糖水平，使能量利用發生變化[21]。

對韓國和荷蘭的無2型糖尿病或糖尿病前期的甲狀腺功能正常受試者的相關縱向研究表明，隨著游離甲狀腺素(FT4)水平的降低，TSH水平的增加，從糖尿病前期進展到糖尿病以及2型糖尿病發生的風險都增加。另外，空腹胰島素和胰島素抵抗指數與基線T3水平正相關，糖化血紅蛋白與基線FT4水平呈負相關[22,23]。

Gronich等[24]研究表明，甲狀腺功能減退癥和SCH均是患糖尿病的危險因素，但接受甲狀腺激素替代治療的甲狀腺功能減退癥患者的糖尿病發生風險并未增加。而在天津的1 662例2型糖尿病患者中，甲狀腺功能減退癥患病率為6.8%，其中大多數為SCH；與甲狀腺功能正常組相比，甲狀腺功能減退癥組和SCH組的患者，糖尿病病程較長，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性率較高[25]。

此外，隨著血糖的升高，甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者的FT3、FT3/FT4水平在正常范圍內減低，其機制可能與抑制T4轉化為T3有關[26]。而對于甲狀腺功能正常的年輕1型糖尿病患者的研究結果發現，血糖值與TSH水平呈負相關，與其他甲狀腺激素水平的變化無關。這表明，在1型糖尿病患者中，一些異常的TSH值有時可能與血糖的變化有關，而不是由甲狀腺功能的亞臨床損傷引起[27]。

盡管在一般人群中，甲狀腺功能紊亂與糖尿病的發病率均較高，但是兩者的相互作用是否可能通過其他機制(如遺傳易感性)來驅動，仍需要進一步研究。

3 甲狀腺激素對糖尿病腎病的影響

動物研究已證實，補充FT3可顯著改善2型糖尿病腎病小鼠蛋白尿，減少腎皮質中的膠原蛋白積聚,降低腎小球系膜基質擴張,增加腎臟中的3-磷脂酰肌醇激酶(PI3K)活性并降低血糖水平，對腎功能起保護作用[28]。Al-Kafaji等[29]研究發現，在2型糖尿病模型Goto-Kakizaki大鼠腎臟中，甲狀腺激素結合蛋白(THBP)mRNA水平隨著鼠齡的增長和血糖的增高而增加，而正常組Wistar大鼠腎臟的THBP mRNA水平隨著鼠齡的增長而下降；在人腎小球系膜細胞(HMC)中，高葡萄糖可導致THBP mRNA和蛋白質增加。這些數據表明，糖尿病及糖尿病腎病可導致甲狀腺激素的代謝紊亂。但是THBP作為融合蛋白在轉染的HMC中過度表達時，可減弱高葡萄糖誘導的活性氧(ROS)產生，說明THBP可能參與抗氧化作用，降低細胞內ROS，故THBP在糖尿病并發癥和氧化應激相關疾病中的作用值得進一步研究。

有研究表明，患有糖尿病腎病的2型糖尿病患者有較高水平的TSH和較低水平的FT3，而擁有高TSH和(或)低FT3的糖尿病腎病患者的蛋白尿、腎功能不全和腎小球病變更為嚴重[30,31]。而Fei等[32]對浙江301例2型糖尿病的研究則進一步證實，TSH增加、T3和FT3降低是糖尿病腎病患者的獨立危險因素。此外，Wu等[33]對上海632例甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者的研究發現，FT3水平與GFR呈正相關，與尿白蛋白與肌酐比值(UACR)及糖尿病腎病的患病率呈負相關，TSH水平與糖尿病病程呈負相關。另外，對南京1 480例甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者的橫斷面研究表明，FT3和FT4水平的降低、TSH水平的升高，與大量白蛋白尿的增加均有關[34]。

還有研究表明，甲狀腺功能減退癥的患病率隨著腎功能的下降而增加，應用甲狀腺激素替代治療后，糖尿病腎病患者腎功能顯著改善[35,36]。而SCH作為2型糖尿病腎病的一個獨立危險因素，其可加劇早期糖尿病腎病患者的氧化應激和腎損傷，而左旋甲狀腺素治療可以降低尿白蛋白排泄率(UAER)以及血脂、尿酸等，改善GFR，進而減少氧化應激，從而延緩并減輕腎損傷[37～40]。這表明，甲狀腺激素可能具有潛在的腎臟保護作用，可改善糖尿病腎病的預后。

此外，甲狀腺自身抗體與糖尿病腎病的發生發展也密切相關。楊新芳等的前瞻性研究發現,TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性率差異在中量蛋白尿、微量蛋白尿及無蛋白尿組中有差異，在中量蛋白尿組中陽性率最高。而在早期2型糖尿病腎病患者中，TgAb、TPOAb水平較高，且與UACR均呈正相關[41～43]。但是目前有關甲狀腺激素與糖尿病腎病的研究大多致力于SCH與糖尿病腎病的相關性，而其他類型的甲狀腺功能異常(如甲狀腺自身抗體異常)與糖尿病腎病相關性有待于進一步研究。

綜上所述，甲狀腺激素與糖尿病腎病從發病機制及治療上都具有一定的相關性。甲狀腺激素替代療法有助于降低血糖水平，減少蛋白尿，改善GFR，在總體上有利于糖尿病腎病的治療，并對預后的改善起著積極的作用。但是，由于存在甲狀腺功能障礙糖尿病腎病患者例數較低，大多為橫斷面研究，受試者多來自單一醫院，缺乏長期隨訪，因此，結果可能不具有人群代表性，無法評估相對風險。因此，有必要進行大型隨機臨床對照試驗及前瞻性研究，來進一步探尋甲狀腺激素水平對糖尿病腎病的作用，來預測糖尿病腎病的發生及發展，為糖尿病腎病的早期預防及治療提供理論依據。