惡性大腦中動脈梗死早期預測因素的研究進展

曹紅玉，秦偉，楊淑娜，胡文立

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院，北京 100020)

惡性大腦中動脈梗死(mMCAI)是指大腦中動脈(MCA)主干/頸內(nèi)動脈遠端閉塞引起的MCA供血區(qū)(50%～75%)急性大面積梗死，年發(fā)病率為(10～20)/100 000[1]，臨床表現(xiàn)為嚴重的大腦半球綜合征，包括偏癱、凝視、高級皮層功能障礙以及致命性腦水腫和嚴重的意識障礙，與出血性轉(zhuǎn)化、腦疝形成和神經(jīng)功能預后不良有關(guān)[2]。致命性腦水腫常常在卒中后數(shù)天內(nèi)發(fā)生，80%的患者在發(fā)病1周內(nèi)死亡[3]，即使幸存，也常遺留嚴重的神經(jīng)功能障礙。目前內(nèi)科保守治療對mMCAI局限性較大，發(fā)病48 h內(nèi)行去骨瓣減壓術(shù)可有效改善神經(jīng)功能預后，降低病死率[4]。因此，早期預測mMCAI的發(fā)生發(fā)展對其診斷與治療有極其重要的意義。本文從臨床、影像學、電生理及血清生化標志物等方面對近年來有關(guān)預測mMCAI的研究進展作如下綜述，以期為臨床上早期診斷mMCAI并選擇合理治療方案提供參考依據(jù)。

1 臨床癥狀體征

mMCAI一般具有以下特點：優(yōu)勢半球受累，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分>16～20分；非優(yōu)勢半球受累，NIHSS評分>15～18分；卒中后24～48 h內(nèi)意識水平快速下降；卒中后5 d內(nèi)出現(xiàn)嚴重的腦水腫；顱高壓導致嚴重的中線移位，甚至腦疝形成；80%的mMCAI患者預后不良[1]。2014美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會(AHA/ASA)指出：幕上大腦半球缺血性卒中(IS)惡化的臨床癥狀包括新發(fā)意識障礙/意識障礙加重、腦性上瞼下垂和瞳孔大小改變[5]。目前,較低的格拉斯哥評分(GCS)與較高的NIHSS評分是mMCAI強有力的預測因素已得到普遍認可。

由于腦水腫致顱內(nèi)壓增高，最終導致腦疝形成需要一定時間，因此，進行臨床評估的時間距離發(fā)病時間越短，其預測價值越低。推遲臨床評估時間雖能提高預測mMCAI的準確性，但可能錯過急性期手術(shù)治療的時機。

2 影像學表現(xiàn)

2.1 顱腦CT CT是急性缺血性卒中(AIS)首選檢查手段，對于缺血與其他疾病的鑒別至關(guān)重要。CT評價mMCAI主要包括MCA高密度征、頸內(nèi)動脈高密度征、豆狀核結(jié)構(gòu)模糊、缺血組織腫脹效應(yīng)(外側(cè)裂結(jié)構(gòu)模糊及側(cè)腦室受壓等)。Hofmeijer等[6]對多項研究進行匯總分析發(fā)現(xiàn)，CT顯示梗塞面積大于MCA供血區(qū)的50%且灌注缺損>66%是惡性腦水腫發(fā)展的危險因素。2014AHA/ASA[5]指出，發(fā)病6 h內(nèi)CT顯示明顯低密度影并累及MCA供血區(qū)1/3以上，可預測惡性腦水腫和不良預后；發(fā)病2 d內(nèi)CT出現(xiàn)MCA高密度征或中線移位≥5 mm，可導致神經(jīng)功能惡化和早期死亡。MacCallum等[7]通過分析MCA梗死患者初始平掃CT發(fā)現(xiàn)，Alberta卒中項目早期CT評分(ASPECTS評分)≤7分可能與mMCAI發(fā)生有關(guān)，對于ASPECTS≤7分的AIS患者，建議密切監(jiān)測該評分并考慮盡早行去骨瓣減壓術(shù)。一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與非mMCAI患者相比，mMCAI患者初始CT上視神經(jīng)鞘直徑(ONSD)和ONSD/眼球橫徑(ETD)值顯著升高，在初始CT上ONSD>5.25 mm且ONSD/ETD>0.232可以識別出發(fā)生mMCAI高風險的AIS患者。但是該研究樣本量較小，因此需要更大樣本量的前瞻性研究來證實[8]。

由于選擇CT檢查的時間不一致，各研究報道的CT表現(xiàn)對mMCAI預測的敏感性、特異性及預測價值之間存在差異。CT檢查的時間越早，特異性越高，但敏感性隨之降低。目前頭CT仍然是AIS患者必要且有效的檢查手段，將頭CT與臨床表現(xiàn)相結(jié)合有利于早期識別mMCAI的發(fā)生發(fā)展。

2.2 顱腦MRI MRI在急性缺血性損傷的檢測中優(yōu)于CT。大量研究[9～11]表明，MRI-DWI顯示的病灶體積(DHV)可以預測mMCAI，但是DHV的大小受MRI檢查時間的影響，越早進行DWI檢查，預測mMCAI的DHV閾值越小，發(fā)病6 h內(nèi)DHV的閾值為80～82 cm3,發(fā)病48 h約為102 cm3。同時，DHV可能還受腦萎縮影響，中重度腦萎縮可以延緩mMCAI的發(fā)展。半側(cè)尾狀核內(nèi)距(hemi-ICD，非梗死半球尾狀核內(nèi)側(cè)距中線的距離)可作為腦萎縮的標志。既往研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病6 h內(nèi)DHV(>87 mL)與hemi-ICD(≤9.4 mm)聯(lián)合評估[12]以及發(fā)病6 h內(nèi)DHV(≥78 cm3)聯(lián)合NIHSS評分(≥22分)評估[13]，預測mMCAI的價值會顯著提高。Shimoyama等[14]根據(jù)DWI ASPECTS≤3分、大腦前動脈供血區(qū)受累、T2梯度回波序列上MCA-M1血管標志及高血糖(血糖≥145 mg/dL)四項指標設(shè)計了DASH評分，上述四項指標分別記1分，總分為DASH得分。DASH評分能可靠地評估大腦半球IS發(fā)展為mMCAI的風險。早期MRI評分(SPEMRS)可用于預測mMCAI的嚴重預后。有研究[15]表明，與較低的DWI-SPEMRS相比，較低的SWI-SPEMRS能更好地預測mMCAI病死率。2014AHA/ASA[5]指出：6 h內(nèi)MRI-DWI成像的DHV≥80 mL提示可能會出現(xiàn)爆發(fā)性的腦水腫。

雖然頭MRI發(fā)現(xiàn)梗死病灶的敏感性較頭CT高，但由于mMCAI患者病情重、MRI檢查時間長及MRI的限制因素，臨床上部分AIS患者無法及時完成MRI檢查，這在一定程度上限制了MRI的使用。另外，由于大面積腦梗死患者易合并心血管事件、糖尿病和肺炎等疾病，這些情況可能與預后不良和mMCAI的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，既往研究中較少考慮這些合并癥的影響，因此還需要更多前瞻性研究進一步證實。

2.3 CT血管造影(CTA) CTA可以三維顯示顱內(nèi)血管系統(tǒng)，明確血管狹窄程度。有研究表明，發(fā)病8 h內(nèi)側(cè)支循環(huán)評分<2分，即側(cè)支循環(huán)供血≤閉塞的MCA供血區(qū)的50%，可能是mMCAI進展的獨立預測因素[16]。Flores等[17]對發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS患者進行卡爾加里側(cè)支循環(huán)評估量表評分發(fā)現(xiàn)，與非mMCAI患者相比，mMCAI患者評分更低，經(jīng)多相CTA發(fā)現(xiàn)，低卡爾加里側(cè)支循環(huán)評估量表評分是mMCAI發(fā)生的獨立預測因素。

2.4 CT灌注成像(CTP)及正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET) CTP能準確定量評估腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)，能動態(tài)反映腦組織的血流灌注情況，可用于AIS患者的早期評估。Bektas等[18]發(fā)現(xiàn)，接受偏側(cè)顱骨切除術(shù)治療的MCA梗死患者CTP圖像上梗塞部位的滲透性(IPare)更高，說明IPare可作為預測mMCAI的有效工具。Dohmen等[19]通過PET觀察CBF，將灌注不足區(qū)域分度，結(jié)合CT觀察中線移位，發(fā)現(xiàn)mMCAI主要取決于嚴重灌注不足區(qū)域的體積而不是總灌注不足體積，嚴重缺血區(qū)域的評估可以預測惡性水腫的形成。但該研究樣本量小，且臨床上不常用PET，因此臨床參考意義不大，可被灌注MRI或灌注CT取代。

3 神經(jīng)電生理特點

3.1 腦電圖(EEG) EEG是一種分析大腦功能變化的有效且敏感的方法，可早于影像學發(fā)現(xiàn)因CBF降低導致的腦損害。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，卒中后24 h內(nèi)EEG顯示δ波活動缺失、θ波和高頻快β波出現(xiàn)，提示預后良好，而病灶側(cè)彌漫性廣泛慢波背景和減慢的δ波活動,提示預后不良；并且，病灶對側(cè)枕部EEG慢波背景(<8 Hz)和病理性腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)共存可顯著提高預測惡性病程的準確性[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，顯著的非反應(yīng)性α波、無δ波的區(qū)域減弱(RAWOD)、爆發(fā)抑制、α/θ昏迷、癲癇波及全面抑制的出現(xiàn)與不良結(jié)局相關(guān)，但其準確率不足80%[21]。雖然EEG是比較方便的非侵入性檢查，但由于特異性不高，臨床上較少使用EEG來預測mMCAI。

3.2 誘發(fā)電位(EP)和腦電阻抗(CEI) EP可用于分析IS后局部腦組織病理改變引起的功能變化，與EEG相比，更少受到鎮(zhèn)痛作用的影響。既往研究表明，發(fā)病24 h內(nèi)病灶對側(cè)病理性BAEP與惡性病程相關(guān)[20,22]，說明早期EP監(jiān)測可能有助于及時判斷惡性預后。CEI可以敏感地反映卒中后的腦水腫，Lou等[23]對69例大面積大腦半球梗死患者進行連續(xù)性CEI監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，擾動指數(shù)在卒中發(fā)病24 h內(nèi)顯著升高，并在發(fā)病后3～5 d達到峰值，從而間接反映腦水腫的進程。因此，監(jiān)測CEI可能有助于預測mMCAI的發(fā)生發(fā)展。電生理檢查可以在床旁進行，操作簡單，安全性高，但相對于其他檢查而言其靈敏性較低，因此其臨床實用性可能受到一定限制。

4 血清生化標志物水平變化

4.1 細胞因子 炎癥反應(yīng)機制參與IS的病理生理過程，細胞因子作為炎癥介質(zhì)參與缺血性級聯(lián)反應(yīng)。最近有研究表明，神經(jīng)細胞黏附分子-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-6、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載因子(Lipocalin-2)、淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1、轉(zhuǎn)化生長因子β-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-10、表皮生長因子、血小板衍生生長因子亞基A、CC基序趨化因子-2和IL-27，可作為早期預測mMCAI的潛在標志物，參與mMCAI的發(fā)展[24,25]。一系列研究[26～30]發(fā)現(xiàn)，可溶性CD154水平、丙二醛水平、P物質(zhì)濃度、血漿基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平及半胱氨酸蛋白酶裂解的細胞角蛋白-18(CCCK-18)升高與mMCAI患者卒中后30 d內(nèi)病死率顯著相關(guān)，說明這些物質(zhì)在一定程度上可以提示mMCAI的發(fā)生。但是細胞因子與其受體之間相互作用的機制尚不清楚，仍需要大量基礎(chǔ)研究來進一步明確其作用機制。

4.2 C-反應(yīng)蛋白(CRP) CRP是感染相關(guān)的炎癥標記物，與血管病的進展有關(guān)。目前的研究表明CRP直接參與了炎癥與動脈粥樣硬化等心腦血管疾病。有薈萃分析[31]表明，超敏CRP(hs-CRP)可作為心肌梗死和IS的預測因素。既往研究表明，基線hs-CRP水平與AIS患者的卒中復發(fā)相關(guān)[32,33]，且不同種族的hs-CRP水平差異顯著，中國人hs-CRP水平>1 000 μg/L與IS有關(guān)[34]。但目前缺乏關(guān)于CRP與mMCAI發(fā)生發(fā)展的相關(guān)討論，因此還需要大量前瞻性研究明確CRP與mMCAI的關(guān)系。

4.3 褪黑素 褪黑素是松果體產(chǎn)生的一種胺類激素，具有抗氧化作用。對GCS<9分的mMCAI患者研究發(fā)現(xiàn)，較高的循環(huán)總抗氧化能力(TAC)水平(>3.39 mmol/mL)、血清褪黑素水平(>2.93 pg/mL)與卒中后30 d病死率相關(guān)，血清TAC水平的曲線下面積可作為30 d病死率的預測因子[35,36]。因此，抗氧化治療可能是mMCAI一種新的治療方法，但是該研究缺乏健康對照組，因此還需要更多病例對照研究進一步證實。

雖然實驗室預測指標相對較易獲得，但實驗室預測具有一定的局限性。由于既往研究中血清生化標志物的檢測方法與臨床實際檢測方法可能不同，因此尚需進一步探索。

綜上所述，mMCAI進展快，病死率極高，對mMCAI的早期預測，僅依靠臨床評估遠遠不夠。影像學及其新技術(shù)的不斷發(fā)展，以及電生理、生化監(jiān)測技術(shù)的開展，有利于mMCAI的早期識別與診斷。雖然目前對mMCAI的監(jiān)測手段很多，但各有優(yōu)劣，其中NIHSS評分和影像學檢查梗死體積大小是最有效的評價指標。結(jié)合上述各種檢測手段的特點，制定一種多因素聯(lián)合的預測方法，將有利于提高早期預測mMCAI進展風險及預后的敏感性、特異性及準確性，達到早識別、早診斷的目的，以實現(xiàn)對mMCAI患者更合理、更有效的治療。