肺小結節惡性概率預測臨床模型構建

夏曉明，施仁忠，張亞峰

(上海市第六人民醫院金山分院，上海 201599)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，2015年中國國家癌癥中心統計數據顯示肺癌發病率為733.3/10萬，其發病率居男性首位，女性第二位，其病死率為610.2/10萬，男女病死率均居癌癥死亡之首[1]。肺癌篩查是降低肺癌病死率、提高肺癌生存率的有效手段。隨著肺癌篩查廣泛開展，大量肺結節被意外發現。肺結節是指肺內直徑小于或等于3 cm的類圓形或不規則形病灶，影像學表現為密度增高的陰影，可單發或多發，邊界清晰或不清晰。如何對肺結節進行鑒別診斷，快速明確其良惡性，盡早切除惡性結節，顯得尤為重要。在肺結節診治中，肺結節越小，越難診斷。因此，本研究選擇本院近5年來經手術治療的245例≤2 cm肺小結節，對相關資料進行分析，構建肺小結節惡性概率估算臨床模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月～2017年12月，經手術切除并有明確病理診斷的245例肺小結節患者，因有咳嗽、咳血、胸痛等癥狀到醫院就診檢查發現肺小結節者123例、因體檢或肺癌篩查等原因檢查發現肺小結節者122例，其影像學檢查顯示肺窗中肺小結節最大徑為4～20 mm，其中男96例、女149例，年齡22～82(60.19±11.21)歲。所有患者采用雙腔氣管插管全身麻醉，健側單肺通氣。胸腔鏡手術236例，muscle-sparing開胸手術9例。手術方式為肺結節楔形切除術、肺段或肺葉切除術加淋巴結采樣，采樣淋巴結為肺門和縱隔淋巴結，術中切除術的肺組織及淋巴結均行快速冰凍病理檢查，如為良性病變，則結束手術；如為原位癌、微浸潤腺癌，則行淋巴結清掃；如為浸潤性腺癌、鱗癌或腺鱗癌，則行肺葉切除術加淋巴結清掃。術后將手術切除術的肺組織及淋巴結重新行病理學檢查，確定肺結節診斷。所有患者均順利康復，無手術死亡。根據術后病理結果，將245例患者分為良性病變和惡性病變者。

2 結果

245例患者中，良性病變80例、惡性病變165例，兩者臨床資料及影像學資料比較見表1、2。單因素分析結果顯示，性別、血管征、邊緣光滑、毛刺、胸膜牽拉、分葉、肺結節最大徑在良惡性病變中的差異有統計學意義，此為篩選出來的惡性肺結節預測因子。惡性肺小結節預測因子的Logistic多因素回歸分析結果見表3。依據Logistic回歸方程式，建立肺小結節惡性概率預測模型：P=1/(1+e-X)，其中P表示是否為惡性肺小結節的概率，(1-P)表示是否為良性肺小結節的概率，e為自然對數。X=-1.643 3+(0.793 3×是否女性)+(0.002 9×肺結節最大徑)+(0.875 2×是否分葉)+(1.043 3×是否毛刺)+(0.646 0×是否胸膜牽拉)+(1.988 7×是否血管征)+(-3.353 6×是否邊緣光滑)。將驗證數據的245例肺小結節，按照各危險因素及賦值帶入方程，繪制受試者工作特征(ROC)曲線，本組的ROC曲線面積為0.795 3，說明該模型對肺小結節良惡性預測準確性較好。SE=0.033 5，95%CI：0.729 40～0.860 87，P<0.001。截斷值為0.576 29時，其靈敏度為95.79%，特異度為55.00%，陽性預測值為81.44%，陰性預測值為86.27%，總體預測值為82.45%。

表1 肺小結節良性病變與惡性病變臨床資料比較(例)

3 討論

隨著人們對肺癌的高度重視，肺癌篩查廣泛開展，肺結節被越來越多發現，尤其是≤2 cm肺小結節的發現增多。在肺結節中，惡性肺結節占5%～69%[2,3]，如何判斷其良惡性非常重要。如能早期判斷惡性結節，及時手術，可明顯提高肺癌的生存率，而診斷為良性結節，則避免了侵入性治療。但由于肺小結節很小，影像學表現往往不典型，對其性質的判斷仍然是臨床公認的難題。以往對肺小結節性質的判斷常與臨床醫生和放射科醫生的個人經驗、理論水平等因素密切相關，這種判斷具有一定的主觀性、片面性和不確定性。目前針對肺結節診治有許多指南，但對≤2 cm，尤其是<1 cm的肺結節，往往仍難以進行精確評估[4～6]，常建議胸外科、腫瘤內科、呼吸科、影像學科等多學科會診，決定下一步診治。因此，對這類肺小結節建立惡性概率預測臨床模型有利于早期診斷、早期治療，提高肺癌的早期診斷水平。

表2 肺小結節良性病變與惡性病變影像學資料比較(例)

表3 惡性肺小結節預測因子的Logistic多因素回歸分析

對我院經過手術治療的245例患者進行分析，對其臨床資料與術后病理結果進行統計學分析，發現性別為女性在肺小結節良惡性病變中比較差異有統計學意義，而年齡、咳嗽、咳血、胸痛、吸煙史、腫瘤史等因素比較差異無統計學意義，表明女性患者肺癌發病率較高；同時發現血管征、邊緣是否光滑、毛刺、胸膜牽拉、分葉、肺結節最大徑在肺小結節良惡性病變中的差異有統計學意義。最終以Logistic多因素回歸分析結果為依據，建立了肺小結節惡性概率預測模型。

目前有多種臨床肺惡性結節預測模型，其中以梅奧臨床人員研發的模型應用最為廣泛[7]，其模型包含6種肺惡性腫瘤獨立預測因素，其模型公式為：X=-6.827 2+(0.039 1×年齡)+(0.791 7×吸煙史)+(1.338 8×惡性腫瘤史)+(0.127 4×直徑)+(1.040 7×毛刺)+(0.783 8×上葉)。但梅奧模型入組病例12%的患者無明確病理診斷(隨訪2年無明顯變化判斷為良性)，入組病例為1984～1986年病例，隨著影像學的發展及疾病類型變化，該模型不一定適用于目前狀況。其次，還有VA模型預測[8]，VA模型為X=-8.404+(2.061×吸煙史)+(0.779×年齡/10)+(0.112×直徑)-(0.567×戒煙年數/10)，此模型與梅奧模型有相似之處，大部分良性病例為隨訪2年無明顯變化，而缺乏病理診斷支持。國內也有類似研究，如李運等[9]學者的數學預測模型，將年齡、肺結節直徑、毛刺、鈣化、肺結節邊界以及腫瘤家族史作為重要的預測因素。陳婧等[10]建立數學模型，將年齡、性別、短毛刺、長毛刺、分葉、鈣化、肺結節邊界作為重要的預測因素。喻微等[11]的診斷模型將混雜磨玻璃結節、實性結節、邊界清楚、分葉、毛刺征、胸膜牽拉征作為重要的預測因素。以上所有預測模型中，其肺結節均≤3 cm，而本預測模型肺結節≤2 cm，均為手術病例，有明確病理診斷，本研究模型顯示性別、肺小結節最大徑、分葉、毛刺、胸膜牽拉、血管征、邊界是否光滑為重要的預測因素。本組中年齡因素和鈣化因素沒有進入重要的預測因素中，這主要是因為本組手術患者年齡均為肺癌高發年齡段，單因素分析中其差異無統計學意義；而鈣化結節一般考慮良性，均未進行手術治療。性別進入重要預測因素，與陳婧等模型相似，主要是由于近幾年手術的肺癌患者以肺腺癌為主，腺癌在女性患者中發病率高[12]。影像學資料統計顯示血管征是獨立的惡性結節危險因素之一，其風險比為7.305 6。有研究資料顯示，血管征可作為術前鑒別肺結節為浸潤前病變與浸潤性腺癌的重要依據之一[13]，此研究結果與本組資料結果相似。本模型ROC曲線驗證顯示，敏感性為95.79%，陽性預測值為81.44%，陰性預測值為86.27%，總體預測值為82.45%，均提示能較好的預測肺小結節惡性概率。

綜上所述，初步評估≤2 cm肺小結節良惡性是臨床醫生必不可少的環節，建立肺小結節惡性概率估算模型對于肺癌二級預防具有廣泛的現實意義。盡管建立的肺小結節惡性概率估算模型，為肺小結節診斷提供了客觀依據，但它只是臨床診治過程中的一種工具，不能代替病理診斷，開展大樣本多中心前瞻性研究可以進一步完善肺小結節惡性概率估算模型，能更準確地指導臨床診治。