硬膜外瘢痕粘連防治的研究進展

劉蓬然，孫鈺，陳輝，李小磊，顏連啟

(1中南大學湘雅二醫院，長沙410000；2江蘇省蘇北人民醫院)

近年來，由椎骨骨折、后縱韌帶骨化侵犯椎管、椎體病變等病因所致的椎管狹窄發病率不斷增高。椎板切除減壓術是針對這些疾病的有效術式，然而術后卻常發生硬膜外瘢痕組織大量增生并粘連，最終可致神經組織受壓、粘連，繼發嚴重的復發性神經根痛及下腰痛等癥狀，這是腰椎術后失敗綜合征(FBSS)的主要原因之一[1]。一旦術后硬膜外瘢痕粘連并發癥出現，藥物、手術等治療手段均收效甚微。硬膜外瘢痕粘連的預防對于避免FBSS發生有重要意義。現從藥物預防、手術預防及材料預防等方面，對國內外學者近年來關于預防硬膜外瘢痕粘連的研究進展綜述如下。

1 硬膜外瘢痕粘連的發生機制

對于椎板切除術后硬膜瘢痕粘連、周圍組織廣泛纖維化的形成機制，學者們曾提出過三種不同學說,“前源學說”“后源學說”和“三維立體學說”。“前源學說”最早在70年前由Key與Ford所提出，該學說認為術后出現的硬膜外瘢痕粘連、組織纖維化，是由椎管術區前方的破損纖維環組織經過系列生化反應所誘導產生[2]。20余年后，學者LaRocca與Macnab經過研究后提出了“后源學說”，與前源學說不同的是，他們認為硬膜外瘢痕粘連的機制是由于術中損傷了脊柱背側的肌肉，隨后肌層成纖維細胞遷移浸潤并導致周圍組織不斷機化、纖維化產生瘢痕粘連[3]。隨后此學說為主流學者所認可，并以此為理論依據衍生出一系列以藥物抑制成纖維細胞增殖從而預防硬膜外瘢痕粘連的研究。直到28年前，芝加哥學者Songer與Ghosh綜合前兩者學說，共同提出“三維立體學說”，即硬膜外瘢痕粘連的機制既來源于前方的破損椎間盤組織，同時亦源于后方損傷肌肉的成纖維細胞浸潤生長，且主要由來自前源的瘢痕粘連波及神經根而引起神經痛等臨床癥狀[4]。此后以“三維立體學說”為基礎，近代國內外學者指出，術中創傷導致的炎癥因子積聚、局部血腫形成、肉芽組織增生及異物殘存等因素，可通過活化、促進成纖維細胞的增殖，并促進其代謝產物羥脯氨酸等膠原蛋白的產生，從而加速硬膜外組織纖維化的進展[5]。

2 硬膜外瘢痕粘連的藥物預防

2.1 抗腫瘤藥物 ①羥基喜樹堿(HCPT)：HCPT是由珙桐科落葉植物喜樹的種子及根皮中提煉出的一種抗腫瘤藥物，有DNA合成抑制的功能，對多種腫瘤有抑制作用。Sun等[6]學者在動物實驗中發現，大鼠行椎板切除術后局部應用HCPT，4周后處死取得局部組織進行檢測，結果顯示術后局部瘢痕組織的Rydel-分級、瘢痕面積和成纖維細胞數相比空白對照組均有下降，局部瘢痕粘連得到有效緩解，且其效果隨用藥濃度增大而增強。Liang等[7]選取60只家兔進行手術建模，術后局部應用梯度濃度HCPT，4周后通過對局部瘢痕組織的宏觀評價、羥脯氨酸含量測定和組織學檢測發現，局部應用1.0 mg/mL的HCPT，抑制瘢痕粘連的效果達到最佳。在此動物實驗的基礎上，有學者通過體外細胞培養研究發現其作用機制：HCPT可通過調控IRE-1信號通路及上調NOXA因子表達抑制成纖維細胞的增殖[8]，從而減少術后瘢痕粘連。但由于HCPT抗代謝功能下的潛在不良反應，目前相關研究僅停留于實驗室與動物實驗階段。但亦有研究發現，HCPT應用后并未出現明顯不良反應[9],或許未來其可達到臨床應用的標準。②絲裂霉素C(MMC)：MMC是由頭狀鏈霉菌中提取的抗腫瘤藥物，可解聚并阻礙細胞DNA的復制，抑制細胞分裂。Yan等[10]通過對48只新西蘭兔的實驗研究證實，MMC能以劑量依賴方式在術后抑制局部膠原合成及瘢痕粘連生成，且0.1 mg/mL濃度可在局部瘢痕粘連預防中達最佳療效。有學者發現用MMC體外處理成纖維細胞后，細胞內miR-200b表達顯著下降，且熒光素酶活性法證實miR-200b和RhoE存在靶向關聯，MMC的作用機制在于調控miR-200b及其靶點RhoE的表達，以此誘導成纖維細胞的凋亡、減少術后瘢痕粘連的形成[11]。研究[12]發現，MMC的療效優于HCPT，且優于幾丁糖、5-氟尿嘧啶等其他常用藥物。然而其強效抗細胞增殖作用同樣會對周圍正常組織造成一定損害，甚至影響切口的愈合，因此其臨床應用目前仍受限。③幾丁糖：幾丁糖是從蟹中提取后再加工的脫N-乙酰基化合物，有一定抗腫瘤、提升免疫作用，其可選擇性促進上皮細胞增殖，抑制成纖維細胞的生長，減少瘢痕粘連。幾丁糖體內降解時間久，不良反應小，組織相容性好，可作為一種生物材料在組織間發揮屏障作用。研究證實，在動物體內聯合應用幾丁糖-聚丙烯網后，相較于單一應用聚丙烯網的空白組，聯合應用組中瘢痕粘連明顯減少[13]。④5-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶是一種抗代謝藥物，是阻斷脫氧核糖尿苷酸轉化為胸苷酸過程中的關鍵酶，通過干擾DNA與RNA的合成抑制細胞增殖。近年研究證實，5-氟尿嘧啶在局部應用可較好地預防瘢痕粘連，且較為安全[14]。

2.2 免疫抑制類藥物 ①他克莫司(FK506)：FK506是由鏈霉菌中分離出的發酵化合產物，能使T淋巴細胞失活，抑制炎癥因子釋放，減少成纖維細胞的活化作用。有學者根據FK506的作用理論研究發現，其能以劑量依賴方式有效抑制大鼠椎板切除術后局部的瘢痕粘連，且濃度0.1 mg/mL療效最佳[15]。②雷帕霉素(RAPA)：RAPA屬于免疫抑制藥物，可作用于多種細胞因子受體從而阻斷細胞信號的傳導，干擾細胞由G1期到S期，發揮免疫抑制效應。研究[16]發現，RAPA對大鼠椎板切除術后局部瘢痕粘連的抑制有顯著效果，且在細胞培養中發現,其可上調PARP、Bax等凋亡蛋白表達，有效誘導成纖維細胞的凋亡、減少膠原蛋白分泌，其效果與RAPA濃度呈正相關。③其他免疫抑制類藥物:甲氨蝶呤、秋水仙堿、蘇拉明和吡美莫司等藥物，局部使用后亦能有效改善術后瘢痕粘連。

2.3 NSAIDS及類固醇藥物 此兩類藥物均通過抑制炎癥反應、肉芽組織生成而減少成纖維細胞的活化，以此發揮抑制瘢痕粘連的作用。目前已有研究評價了其效果的有效性[17]，然而亦有研究認為，其藥物應用雖然可抑制瘢痕粘連生成，但僅限于延緩作用，最終瘢痕數量仍會達到峰值甚至會更多，因此臨床上單純使用這兩種藥物的預防方案已被淘汰。

2.4 Ca2+通道阻滯劑 Ca2+通道阻斷劑能阻斷離子通道，減少鈣離子內流，降低心肌細胞中的鈣離子濃度，目前臨床廣泛用于治療高血壓、心率失常等心腦血管疾病。然而最新研究證明，Ca2+通道阻斷劑在抗炎、抗組織纖維化及瘢痕粘連及神經保護等方面均有一定療效，其可通過抑制成纖維細胞增殖、下調TGF-β1及IL-6表達發揮作用[18]。

2.5 中成藥物 我國中成藥預防術后瘢痕粘連的歷史悠久，如丹參、當歸、川穹嗪、姜黃素等多種中成提取藥物，目前均有數據支持其對成纖維細胞的增殖有抑制作用，能有效減少組織纖維化生成，預防術后瘢痕粘連形成[19～22]，且因其配伍溫和的藥性、較小的不良反應、低廉價格及豐富的來源，此類中成藥物臨床應用廣泛。

3 硬膜外瘢痕粘連的手術預防

硬膜外粘連的手術預防分為術中和術后兩方面，術中術式精良與否和硬膜外瘢痕粘連的發生密切相關。目前，保持術中操作柔和、止血充分是學界公認減少術后硬膜外瘢痕粘連的有效方法。同時術中“微創”，即減少術區周圍軟組織的創傷，避免對椎板、椎間關節和椎體韌帶造成損傷，術后清理術區殘碎組織，放置有效引流后緊密縫合以免形成無效腔中血腫集聚，可最大限度減少術后硬膜外瘢痕粘連的形成。當術后已經出現瘢痕粘連及FBSS并有明確手術指征時，若行二次手術清理瘢痕組織僅能獲得短暫的癥狀緩解，二次手術所帶來的損傷在其術后仍會形成新的瘢痕組織。研究[23]表明，在硬膜外腔使用腔鏡進行微創手術后，能有效松解硬膜外粘連的瘢痕組織，同時避免二次開放性損傷。

4 硬膜外瘢痕粘連的局部材料預防

根據Songer所提出的“三維立體學說”，硬膜外粘連由椎管前后方的瘢痕組織共同纖維化，最終于側方形成聯合包裹。以此學說為理論依據，應用阻隔材料局部分隔硬膜與周圍軟組織從而避免發生硬膜外瘢痕粘連成為新的研究熱點。研究證實，術后局部選用自體組織覆蓋(如游離脂肪、自體黃韌帶)充當阻隔材料能有效減少術后瘢痕粘連的形成。這些新型材料均與局部組織良好相容：無炎癥、無排異，不僅在術區起到機械屏障作用，同時新型的藥物合成材料還可在局部緩慢釋放藥效成分，抑制成纖維細胞增殖的同時阻隔纖維化組織向椎管方向發展浸潤。理論上來說這種藥物合成材料的局部屏障是有效的預防手段，但應用時可能出現藥物局部釋放速度調節、材料局部降解時間調節及過度抑制纖維化導致材料自身壓迫神經等問題，最終應用受限。

5 硬膜外瘢痕粘連的其他預防方法

Gerszten等[24]研究發現，在大鼠椎板切除術后局部予以短期放射療法同樣可有效預防術后硬膜外瘢痕粘連生成，在其隨后的臨床實驗中，此方法仍有較好效果。但放射療法對正常組織的潛在不良反應有待進一步研究。

綜上所述，椎板切除術后硬膜外瘢痕粘連形成是FBSS發生的主要原因之一，目前主要的預防手段是應用防粘連藥物預防、手術預防、局部材料阻隔預防及放射療法預防等。臨床應根據患者的實際情況具體分析，權衡利弊，選擇最適合療法。