非小細胞肺癌患者EGFR基因突變類型與EGFRTKIs治療敏感性及療效關系的研究進展

蔣琴，俞婷婷，單莉

(新疆醫科大學第三附屬醫院，烏魯木齊830000)

近年，肺癌的發病率逐漸升高，發病率、病死率位居癌癥第1位，已成為危害人類公共健康的頭號殺手［1]。肺癌可分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)，80%的肺癌為NSCLC，腺癌是最常見的NSCLC病理類型［2]。但NSCLC具有發病隱匿、惡性程度較高、難以早期發現、易復發轉移等特點，嚴重影響患者預后。化療是晚期肺癌患者的主要治療方法，但易出現腫瘤耐藥，影響治療效果。表皮生長因子受體(EGFR)是肺癌最重要的驅動基因之一，EGFR可通過信號轉導通路調節腫瘤細胞的周期，促進腫瘤細胞增殖，誘導血管生成，促進腫瘤的擴散及轉移，同時可降低細胞毒性藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，從而導致腫瘤的不斷生長以及轉移。EGFR最常見的突變位點發生在18～21外顯子當中，而其中18、20外顯子突變發生較少，19、21外顯子突變占據所有突變類型的90%以上。分子靶向藥物治療EGFR基因突變的晚期NSCLC是目前的研究熱點。且相對于以鉑類為基礎兩藥聯合化療的傳統方式，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR－TKIs)具有高效、低毒、耐受性好、有效性高及用藥方便、患者依從率高等優點，是目前臨床常用的晚期NSCLC治療藥物。EGFR－TKIs可通過進入細胞內酪氨酸激酶催化區，競爭性抑制三磷酸腺苷的結合，抑制 EGFR信號通路的傳導，促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖，進一步抑制腫瘤的生長、血管生成，最終阻斷腫瘤的發生發展，延長患者生存期［3]。IPASS、First－ SINGAL、WJTOG3405、EURTAC、NEJ002、OPTIMAL、LUX － Lung 3、LUX －Lung 6 等經典臨床研究［4～11]結果顯示，EGFR －TKIs治療的EGFR基因陽性突變患者的客觀緩解率(ORR)及無病進展生存期(PFS)增加。EGFRTKIs的療效與EGFR基因突變類型密切相關。學者［12，13]首次提出了在肺癌患者中是否存在 EGFR基因酪氨酸激酶區域突變是EGFR－TKIs治療敏感性、有效性的關鍵因素，但即便是接受相同的分子靶向治療方案，不同EGFR突變類型的肺癌患者的療效及預后不同。不同EGFR的基因突變類型患者的治療效果存在差異，但其具體機制目前尚不明確［14～17]。現將 NSCLC患者EGFR基因突變類型與接受EGFR－TKIs治療敏感性及療效的關系研究進展綜述如下。

1 EGFR基因突變NSCLC患者的臨床病理特征

研究者［12，13]針對 NSCLC 患者 EGFR 基因突變的主要臨床病理特征進行了調查研究后發現，EGFR基因突變更易發生在在亞洲女性、不吸煙及病理類型為腺癌的NSCLC患者中，比例高達60%，因此具有以上臨床病理特征的NSCLC患者分子靶向治療的效果較好［18]。研究［19，20]顯示，在 EGFR 基因突變的患者中以亞洲女性、右側原發腫瘤、淋巴結轉移及以中晚期轉移的腫瘤階段為主要特征的突變較為常見，但該研究未分析比較兩者的預后差異。Riely等［21]研究了美國肺癌患者的臨床病理特征后發現，性別、民族、種族、吸煙與否及組織類型在19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點突變的肺癌患者中的發病率無明顯區別。

目前關于發病年齡對不同基因突變NSCLC患者的影響及聯系的相關研究較少。Sasaki等［22]研究發現，將年齡＞60歲與年齡＜60歲的NSCLC患者分為兩組進行比較，結果發現兩組間的基因突變率間差異無統計學意義。周彩存等［23]的研究結論表明，年齡在EGFR基因突變類型表達與非小細胞肺癌患者之間無明確的差異，故年齡對EGFR突變的關系可能需要進一步研究。

2 NSCLC患者EGFR基因突變類型與接受EGFR-TKIs治療敏感性及療效的關系

目前臨床常用的EGFR－TKIs主要有吉非替尼(Gefitinib，易瑞沙)、厄洛替尼(Erlotinib，特羅凱)，埃克替尼(Icotinib，凱美鈉)，二代TKI(阿法替尼)及針對耐藥后的三代TKI(AZD9291、CO1686等)，它們可進入通過與ATP競爭結合受體酪氨酸激酶的催化區，抑制EGFR信號通路，特異性抑制腫瘤細胞的分化，促進腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤細胞生長，延長患者生存期［18]。目前許多臨床試驗可以證實，EGFR基因突變與EGFR－TKIs治療的療效密切相關，IPASS［4]研究證實，分子靶向治療可顯著改善EGFR基因突變患者的PFS，有效提高腫瘤緩解率。ICOGEN［24]研究對比了一線化療失敗后的EGFR敏感突變患者口服埃克替尼與吉非替尼的療效，COX分析發現影響患者PFS因素主要包括ECOG評分、吸煙、病理類型及疾病分期，其中ECOG評分及突變類型(19外顯子缺失19del/21外顯子L858R點突變)對患者PFS有顯著影響。在不同EGFR基因突變類型中，19del及L858R點突變是EGFRTKIs最常見的治療療效占優勢的突變位點［5，6]。Lee等［17]對照了170例EGFR突變陽性NSCLC患者一線應用TKI的療效后發現，在19外顯子缺失突變患者E746組及 L747組中，E746組患者中位PFS更長，而在21外顯子L861R/L861Q突變對比L858R突變患者，L861R/L861Q突變PFS更短，說明即使存在EGFR基因突變且接受同種TKI治療，由于存在不同突變亞型，其療效也是存在差異的，詳細的19外顯子缺失序列評估可為TKI治療后生存提供重要的預后信息。我國學者黃誠等［25]進行了一項薈萃分析，總共納入13項臨床研究，對比晚期不同EGFR突變類型的NSCLC患者一線接受EGFR－TKIs治療的療效，發現晚期NSCLC中EGFR 19缺失突變的PFS對比L858R患者療效更好，且無論是哪一種突變亞型 ，EGFR－TKIs的療效對比化療均具有顯著優勢。也有其他研究者［21]有相似的結論，EGFR 19外顯子缺失突變患者比21外顯子L858R點突變患者接受TKI治療的療效更好，有著更長的PFS。

國內張力教授等［26]做了一項薈萃分析，他對比了在不同EGFR基因突變亞型患者接受分子靶向治療與化療之間的療效差異，結果表明 EGFR－TKIs治療的19外顯子缺失突變者的PFS比存在21外顯子點突變患者長。因此，19外顯子缺失突變的NSCLC患者EGFR－TKIs治療效果優于21外顯子L858R點突變的患者。國外Mitsudomi等［27]學者比較了不同EGFR基因突變的NSCLC患者對EGFRTKIs治療的療效及敏感性，得出對于EGFR缺失突變治療療效最好、敏感性最高的為吉非替尼，同時EGFR－TKIs藥物對EGFR基因20外顯子的插入突變敏感性最低。因此我們可以大概推斷出，EGFR突變類型對EGFR－TKIs的敏感性由低到高可排列為插入突變、點突變、缺失突變，缺失突變對表皮生長受體酪氨酸激酶抑制劑的敏感性更高，且同一外顯子突變位點不同其療效也存在一定的差異性。不同類型的EGFR突變患者應用TKIs藥物療效不同的原因目前還不清楚，可能與TKIs藥物在不同EGFR基因突變類型患者中藥代動力學差異有關［28]。由于對于少見EGFR基因突變患者中接受EGFRTKIs治療療效的研究目前還較為少見，故大多數研究均集中在EGFR 19外顯子缺失和21外顯子點突變患者中對EGFR－TKIs治療敏感性及療效的差異，少見突變類型的療效尚需進一步研究。

目前，關于EGFR不同突變類型預后比較的報道不多見，李儉杰等［29]通過觀察EGFR基因19外顯子、21外顯子點突變不同突變亞型的晚期NSCLC患者應用分子靶向治療藥物作為一線治療的療效后，發現EGFR基因19外顯子缺失患者對比21外顯子突變患者擁有更長的PFS及OS，更加能從分子靶向治療中獲益。多數實驗均證實了上述結論，但具體機制目前尚不清楚。Zhu等［30]研究顯示，與EGFR基因外顯子21點突變的NSCLC患者相比，經吉非替尼治療后，具有EGFR基因外顯子19缺失的患者存活時間更長，他們分析了不同EGFR類型對EGFR－TKIs治療有效性不同的原因，通過轉染獲得了兩個穩定表達這些突變的細胞，并進行了細胞抑制實驗，發現吉非替尼對EGFR、Akt和Erk的磷酸化有很大的抑制作用，而對EGFR基因19外顯子缺失的腫瘤細胞抑制明顯高于21外顯子L858R點突變的腫瘤細胞。與存在 EGFR基因外顯子21L858R點突變的腫瘤細胞比較，吉非替尼會導致存在EGFR基因19外顯子缺失的細胞G1期阻滯明顯，這可能是其治療效果不同的原因。最新研究［31]發現，在不同EGFR突變亞型的腫瘤細胞星形膠質細胞上調基因－1(astrocyte elevated gene－1，AEG－1)的表達水平上存在一定的差異，其在EGFR 21外顯子突變組織中表達水平相對19Del突變來說較高，而AEG－1低表達的NSCLC患者比AEG－1高表達NSCLC患者預后要好，PFS及OS明顯延長，但具體作用機制仍需進一步研究驗證。另一方面，有學者［32]發現對比其他突變亞型來說，EGFR基因21外顯子點突變同時合并其他少見突變發生率要更高，L858R與T790M合并突變發生率最高，這可能是影響21外顯子點突變對分子靶向治療療效更差、敏感性欠佳的其中一個原因。

評價EGFR－TKIs療效及預后的重要因素是EGFR基因突變狀態，它會直接影響NSCLC患者如何選擇一線治療方案。臨床及大量研究數據中顯示，不同EGFR基因突變分型的NSCLC患者即使接受相同的分子靶向治療方案，其療效和預后也存在著差異。在肺癌中EGFR基因19 Del患者和21外顯子L858R點突變患者中，后者的療效對比前者略遜一籌，19外顯子缺失突變的患者接受 EGFRTKIs治療的總有效率、PFS、總生存期更具有優勢［33]。但也有報道［34]顯示 EGFR 不同突變類型的肺癌患者總生存期無明顯差距。上述結論仍然需要進一步研究論證。隨著目前分子靶向治療廣泛應用發現，患者大多都會出現TKI的耐藥，發生T790M突變，隨著第三代TKI ADZ9291(奧希替尼)逐漸走入大家的視野，點突變的治療意義和預后價值可能會發生變化，這仍然需要進一步的研究證實，已有專家提出建議將EGFR基因突變情況納入未來分期指南，鑒于TKI治療的快速發展以及對肺癌分子生物學認識的加深，分期系統可能需要不斷的改變、細化。

綜上所述，EGFR基因突變更易發生在在亞洲女性、不吸煙及病理類型為腺癌的患者中。與存在EGFR基因21外顯子L858R點突變的患者比較，存在EGFR基因19外顯子缺失的NSCLC患者對EGFR－TKIs治療的敏感性高、治療效果好，無病進展生存期長。這也告訴我們在今后的臨床工作中，在肺癌的規范化治療中我們不僅應明確患者病理類型及突變狀態，更應關注不同突變類型在突變特征、生物學行為、療效及預后、耐藥發生率等差異，從而根據不同類型選擇合理、綜合的治療方案。