冠狀動脈支架內新生動脈粥樣硬化的發病機制及化痰活血治療研究進展

宋萍，王賀，司春嬰，王莉，解金紅，關懷敏

(1河南中醫藥大學，鄭州450003;2河南中醫藥大學第一附屬醫院)

動脈粥樣硬化(AS)是一種以持續數年的慢性炎癥性疾病。AS的關鍵病理特征是病變組織中巨噬細胞的逐漸積累［1]，并攝取過量的氧化低密度脂蛋白(ox－LDL)顆粒等修飾脂蛋白，形成充滿大量脂滴的泡沫細胞，泡沫細胞的形成與積累導致脂質斑塊的核心—脂核形成，推動動脈粥樣硬化的發生和發展［2]。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)已成為治療冠心病(CHD)的常規手段之一［3]。PCI植入術中金屬裸支架(BMS)和藥物洗脫支架(DES)的大量使用及患者病程較長，導致動脈內永久性存在金屬異物［4]、機體持續炎癥反應導致的愈合延遲［5]均可能是導致血管炎癥、血管再狹窄、血栓形成及支架內新生動脈粥樣硬化(ISNA)的關鍵因素。ISNA被定義為［6]具或不具有鈣化、纖維粥樣斑塊和血栓破裂的泡沫狀巨噬細胞簇。ISNA 是造成支架內再狹窄(ISR)、晚期支架內血栓形成(LST)和極晚期支架內血栓形成(VLST)的重要原因［7～10]。目前，ISNA 的發生及快速進展的機制仍不明確，并且尚無有效的預防措施。化痰活血法對急性冠狀動脈綜合征(ACS)的治療作用已被大家所接受。現將ISNA的發病機制及化痰活血治療ISNA最新研究進展綜述如下。

1 ISNA的發病機制

ISNA與AS雖然都是動脈粥樣硬化形成的過程，但不同于AS的是，ISNA的進展更為迅速，其因與晚期支架失敗密切相關而備受關注，與支架置入致使血管遭到廣泛的機械性破壞，再生內皮結合不良，內皮屏障功能障礙，愈合延遲，持續存在的炎癥反應，過度增殖的新生內膜有關，具有發生率高、發生早、斑塊不穩定等特點。

1.1 血管內皮功能的損傷與缺失 血管內皮細胞(ECs)是血管壁的內層，直接暴露于血流中，對各種化學和機械刺激具有重要的穩態功能［11]。支架置入時導致內膜及原有脂核擠壓變形后血管內膜撕脫，機械性遭到廣泛破壞，血管內皮細胞受損，可伴有血管壁中層組織的損傷，引起血管局部的炎癥反應。PCI術后再生的血管內皮細胞間結合不良，抗血栓形成的特性分子表達減少，一氧化氮生成減少，這種血管內皮功能的損傷與缺失可導致ISNA、LST及 VLST 的發生發展［12，13]。相比于 BMS，DES 治療后的患者中更易發生再生內皮功能不完全，這可能與洗脫藥物的抗增殖作用有關，受損的內皮屏障功能允許脂蛋白大量進入，導致ISNA的發展［13]。同時支架的置入誘導動脈幾何形狀的變化，改變了內皮剪切應力模式［14]，局部血流紊亂致使低剪切應力，有助于再生內皮細胞活化至促炎表型，誘導單核細胞黏附和遷移到內皮下，受損的內皮屏障功能使炎癥細胞、脂蛋白更易滲入血管壁，而后轉化為泡沫狀巨噬細胞［15]，促進ISNA的發生發展，增加 ISR、LST形成的風險。

1.2 平滑肌細胞的增殖、遷移及表型改變 血管損傷時，血管平滑肌細胞(VSMC)可由收縮表型轉變為合成表型，而PCI術后VSMC的增殖、遷移及表型的改變是導致ISNA的主因之一。支架置入時機械性的損傷血管［16]，致使血管局部發生炎癥反應，在黏附分子的介導下，血小板激活聚集，分泌大量細胞因子導致血栓形成，大量單核細胞在移行至內皮下分化形成巨噬細胞［13]，促進中膜平滑肌細胞的遷移增殖，巨噬細胞及遷移的中膜平滑肌細胞大量吞噬脂質成分，并快速誘發泡沫細胞的形成、凋亡、壞死以及崩解，形式新的脂核，促進ISNA的發生發展，進一步促進新生內膜過度增殖，導致血管壁重構，引發ISR。

1.3 巨噬細胞源性泡沫細胞的積累 巨噬細胞是由血液中穿過血管的單核細胞分化形成，具有強大的吞噬功能，而后無節制地攝取oxLDL形成泡沫細胞［17]。Nakazawa 等［4]對197 個 BMS、209 個 DES 共406個病灶進行尸檢后發現，ISNA早期病理改變以出現巨噬細胞源性泡沫細胞為特征，其中BMS植入后900天即可見泡沫細胞的聚集，植入5年后即見血管出現薄帽纖維粥樣斑塊(TCFA)和支架內斑塊破裂等斑塊不穩定的特征［18]。新生動脈粥樣硬化的早期特征泡沫狀巨噬細胞簇［13]，常見于支架周圍區域或靠近管腔表面，巨噬細胞源性泡沫細胞的積累，促進了ISNA的形成，可見于管腔表面及深層內膜，其進一步浸潤，脂核擴大，形成薄帽纖維粥樣斑塊，可導致支架內斑塊破裂的發生。巨噬細胞浸潤增加預示著斑塊易損性，可能是ISNA形成的一個重要的指標［19]。支架置入時導致血管內膜機械性遭到廣泛破壞，同時支架本身作為一種異物的存在，招致大量巨噬細胞的聚集，引發靶病變血管持續的炎癥反應，并吞噬病變處脂質轉化為泡沫細胞［20]。故ISNA形成的一個關鍵因素，就是這種貫穿于整個支架置入術后的修復過程中持續存在的炎癥反應。

2 ISNA的化痰活血法治療

“和法”［21]為中醫的“八法”之一，采取調和陰陽、調和寒熱、調和肝脾、補瀉兼施等治療方法，使機體達到一種整體最佳穩態，一旦這種穩態被破壞，疾病便會出現。目前中醫對ISNA的認知還較缺乏，對其了解始于對ISR的認知，對ISR的病機認識源于對CHD的病機理解。中醫“痰瘀毒”論與現代醫學具有一定的相通之處。“痰”與現代醫學概念中的“血脂”或“血液黏稠度高”具有相通性，冠心病痰濁型與脂質、糖代謝紊亂關系尤為密切，高脂血癥、糖尿病以及高凝狀態均可反映冠心病的痰濁。“瘀”可能與“血栓”及“脂質斑塊”相關，“瘀”是導致不穩定斑塊形成，并最終出現冠狀動脈狹窄的病理基礎。中醫理論認為“毒”乃對機體生理功能有不良影響的物質及其致病的外在表現，可以理解為“毒素”，應與“炎癥”相通。中醫多認為CHD為“本虛標實”之疾，以氣虛為核心，痰濁、血瘀為重要的病理產物。徐浩等［22]提出“瘀毒內蘊”，認為發生質變的基礎是瘀毒達到一定程度，如有“外因引動”可致“蘊毒驟發”，使病情發生突變，引起心臟事件。內傷外感、氣滯血瘀為PCI術后ISR形成的主要病機，發病環節為絡脈脈體損傷［27]。綜上，中醫理論認為“痰瘀毒”貫穿于冠心病發展過程，同時也是ISR最常見的病因病機，痰瘀毒可能與現代醫學中的脂質、血糖、血栓、炎癥等具有一定意義上的對等性。ISR屬“胸痹”范疇［23]，主要表現為痰淤、氣虛、血瘀及脈絡不暢，治則活血化瘀、滋陰益氣、疏經通絡等。化痰活血法［24]可以保護內皮功能、抑制血管平滑肌細胞增殖、調節脂質代謝、防治血栓形成等，達到防治ISNA的作用并改善臨床預后。化痰活血法常被用于CHD的治療中。化痰活血解毒方、血府逐瘀湯、丹蔞片、通心絡膠囊等中醫化痰活血法可用于ISNA的治療中。

2.1 化痰活血解毒方 化痰活血解毒方由“瓜蔞、薤白、皂角刺、血竭、三七、忍冬藤、紅曲”組成。研究證實，方劑中瓜蔞具有清熱滌痰、寬胸散結等作用，可有效擴張冠狀動脈、保護缺血心肌、降低血液黏稠度等，同時還具有一定的抗炎、抗潰瘍、抗腫瘤等作用;薤白具有降脂、抑制血小板聚集、調節免疫等功能;皂角刺具有抗炎、免疫調節、抗凝血、抗病毒等作用;血竭具有活血化瘀、止血、抗炎及一定的降脂、降糖作用;三七亦具有活血化瘀和止血雙向調節作用，血糖調節亦然，同時還具有降脂、抗炎、調節免疫等功效;方劑中忍冬藤具有清熱解毒作用，其有效成分具有抗病毒、抗炎、抗腫瘤以及調節免疫作用;紅曲具有抗菌、降脂、降糖、調節血壓等作用。方中“皂角刺、血竭、三七、忍冬藤、紅曲”為我院院內經驗方“調脂通絡膠囊”的主要構成部分，已取得良好的臨床效果。“調脂通絡膠囊”［25]可以減少炎癥反應、降低血脂、保護內皮功能。“瓜蔞薤白半夏湯”［26]具有提高機體耐缺氧力，保護缺血心肌，和改善冠狀動脈供血，降低外周血管阻力功效，還可以抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，從而有效地用于治療冠心病心絞痛、心肌炎及心肌梗死等癥。化痰活血解毒方藥有抑制炎癥反應、調節脂質代謝、調節血糖代謝、抑制VSMC增殖、抑制血小板功能等作用，其可能通過作用于ISNA的多個病理環節。

2.2 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯用于治療冠心病已有數百年，而目前已廣泛用于治療PCI術后冠心病的患者，可有效防治 PCI術后無復流和心肌損傷［27]。其有桃仁、紅花、當歸、生地黃、川芎、赤芍、枳殼、牛膝、桔梗、甘草、柴胡等11味藥，有化痰、活血、止痛、行氣之效，能夠有效的改善內皮細胞功能，調節脂質代謝，降低炎癥因子表達抑制炎癥反應。其中桃仁具有抑制血小板聚集、防止血栓形成、擴張血管、改善微循環等功效;紅花具抗氧化、減少心肌耗氧量、抑制血管平滑肌增殖等作用;當歸具有抗凝促凝雙向調節作用，還有抗炎、抗氧化、鎮痛等功效;赤芍清熱涼血、散瘀止痛、清瀉肝火，具解熱鎮痛、抗炎、抗內毒素等作用;生地黃涼血止血、活血化瘀、養陰生津、寧心安神;柴胡具有降血脂、抗炎和抗細菌內毒素等功效;枳殼可維持人體正常滲透壓，并具有降血脂、降低血管脆性、抗血栓形成等作用;牛膝具有逐瘀通經、引血下行等功效;桔梗可降糖降脂、抗炎、鎮咳平喘、抗氧化等;甘草清熱解毒、止咳祛痰、補脾和胃，可抗炎、抗病毒、抗過敏等。血府逐瘀湯可行活血化瘀、行氣止痛之功效，能有效改善血管微循環、調節血管內皮細胞功能、降低血脂水平、減輕炎癥反應，降低PCI術后ISNA的發生率。

2.3 丹蔞片 丹蔞片主要成分為瓜蔞皮、丹參、郁金、薤白、赤芍、葛根、黃芪、川芎、骨碎補、澤瀉等，主寬胸通陽、益氣活血、化瘀通絡之效。丹參具抗血小板聚集和激活作用，降低血液黏稠度，改善微循環;郁金可降血脂、活血化瘀、清心解郁;葛根可降血脂、降血糖、減緩心律、降低血壓等;黃芪可降低心肌耗氧量、改善微循環、抗炎、抗過敏;川芎有活血化瘀、行氣止痛之效，可保護血管內皮細胞功能，改善冠狀動脈血液循環，抗氧自由基，抗炎，抗血小板聚集和血栓形成;骨碎補具有抗炎、降血脂、抑制血小板聚集的功能;澤瀉可降血脂、降血糖、降血壓、抗炎和抗氧化應激等。丹蔞片可有效減輕痰淤阻滯，改善血管內皮細胞功能和微血管冠狀動脈循環，減少內皮細胞凋亡，降低炎癥反應，促進內皮祖細胞遷移、增殖及黏附作用，降低脂質，減少PCI術后新生內膜的增生，降低 ISNA 的發生率［28，29]。

2.4 通心絡膠囊 通心絡膠囊有益氣活血、通絡止痛之效，主要成分為人參、水蛭、全蝎、赤芍、蜈蚣、蟬蛻、土鱉蟲、冰片等。其中人參有補脾益肺、生津安神之效，有鎮靜與興奮雙向調節作用，對血壓也可雙向調節，有顯著的抗應激作用;水蛭可有效降血脂、抗凝、抗血栓形成以及改善局部血液循環;全蝎可熄風鎮痙、攻毒散結，具有抗凝、抗血栓、鎮痛等作用;蜈蚣可調節脂質代謝、保護血管內皮細胞功能，并具有抑菌、抗炎以及鎮痛等功效;蟬蛻可抑菌、抗炎、抗氧化、降低血液黏稠度等作用;土鱉蟲可破血逐瘀、續筋接骨，有抗凝抗血栓、調節血脂、抗氧化、保護內皮細胞等作用;冰片開竅醒神、清熱止痛，可抗炎、抑菌、鎮痛。通心絡膠囊可改善PCI術后患者內皮細胞功能，減輕微炎癥狀態、抑制血小板聚集、調脂，有效預防 MACE 的發生［30，31]。

綜上所述，PCI術后ISNA的發生是患者發生MACE的著急要原因。ISNA的發病與血管內皮功能的損傷與缺失、血管平滑肌細胞的增殖遷移及表型改變、巨噬細胞源性泡沫細胞的積累有關。以化痰、活血、解毒等為治法治則的化痰活血法可能是防治ISNA較好的辦法。但目前對此的研究還相對較少，尚有待進一步的研究以明確該方的療效及應用價值。