13例侵襲性真菌感染患兒臨床資料分析

左慧敏，王俊怡

(清華大學第一附屬醫院，北京100016)

新生兒重癥監護病房中念珠菌血癥的發病率及死亡率均較高［1，2]。4% ～8%出生體質量 ＜1 000 g的新生兒會發生念珠菌血癥，病死率高達30%［3，4]。念珠菌血癥可導致存活新生兒會發生腦癱、失明、聽力損害、認知障礙和腦室周圍白質軟化等永久性神經系統后遺癥［5]。隨著我國新生兒救治水平的提高及新生兒窒息復蘇技能的推廣，新生兒尤其極低出生體重兒、超低出生體重兒的存活率越來越高。早發現、早診斷、早治療有助于降低新生兒IFI的發病率及病死率。我們對13例侵襲性真菌感染(IFI)患兒的臨床資料進行分析，總結其臨床特點、感染菌種及有效治療方法。現報告如下。

1 資料與方法

選擇2008年1月～2017年12月北京華信醫院兒科新生兒重癥監護病房(NICU)收治的13例IFI患兒，納入標準：①符合IFI的診斷標準：指血流或(和)無菌體腔液(包括腦脊液、腹腔液、無菌導尿尿液、胸腔液等)真菌培養陽性［6]，2次真菌培養陽性間隔不超過2周，且2次培養為同一種真菌［7];②均為中心靜脈導管相關血流感染(中心靜脈置管48 h后或置管拔除48 h內發生的血流感染［8]);③均為超低出生體重兒(ELBW，出生體質量＜1 000 g)、極低出生體重兒(VLBW，出生體質量＜1 500 g)、低出生體重兒(LBW，出生體質量＜2 500 g);④持續性念珠菌血癥，即從發現血培養陽性開始，陽性持續＞5天;⑤遲發性敗血癥，出生48 h以后發生的感染。收集患兒的臨床資料，包括性別、胎齡、出生體重、分娩方式、住院時間、發生敗血癥時間、開始腸道喂養時間、氣管插管時間、PICC及臍靜脈置管天數、發生敗血癥前廣譜抗生素應用種類及天數、發病季節、血培養菌種、藥敏結果等。采用SPSS22.0統計軟件進行處理。計數資料用%、頻數表示;符合正態分布的計量資料用±s表示，非正態分布的計量資料用中位數、四分位數間距描述。

2 結果

13例患兒中男5例、女8例，均為早產兒，孕周28～34周、平均31周，VLBW 者10例、LBW 者3例，分娩方式剖宮產10例、自然分娩3例;住院時間(50.1 ±10.1)d，發生敗血癥時間為出生(16.6 ±6.1)d，開始腸道喂養時間(6.4 ±4.6)d;11 例患兒需呼吸機輔助通氣，其中氣管插管5例，插管時間19～134 h，平均22 h，中心靜脈置管(臍靜脈置管、外周中心靜脈置管)7例，置管時間12～41 d，平均24 d;13例患兒在發生真菌敗血癥前均有廣譜抗生素應用病史，其中頭孢吡肟7例、美羅培南2例、頭孢呋辛1例、頭孢噻肟3例。13例患兒8例發病在夏季，2例發病在冬季，1例發病在春季，2例發病在秋季。其中2013年7、8月份先后發病共6例，病房均為靠近洗手池及墻角位置。

13例患兒主要臨床表現為對外界刺激反應弱12例、易激惹1例、呼吸暫停9例、心率增快6例、喂養不耐受4例、膚色發花7例。實驗室檢查為白細胞減少5例、血小板減少5例，CRP升高10例。13例患兒腰椎穿刺腦脊液均未見明顯異常，頭顱B超均未見異常改變，5例患兒頭顱核磁發現腦實質內多發T1高信號，考慮少量出血。

13例患兒共真菌培養結果為熱帶假絲酵母菌6例、白假絲酵母菌5例、近平滑假絲酵母菌1例、光滑假絲酵母菌1例。其中2例熱帶假絲酵母菌合并沃氏葡萄球菌感染。1例痰培養白假絲酵母菌，1例PICC管端培養為白假絲酵母菌，均與同期血培養結果一致。2例白假絲酵母菌感染患兒便常規中找到菌絲。1例腦脊液培養為屎腸球菌。針對5－氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑三種藥進行藥敏實驗，未發現耐藥菌株。眼底檢查未見真菌感染改變。無一例患兒發生心臟、肝臟、肺部及骨關節等器官的深部真菌感染。

13例中僅3例生后1周予氟康唑靜脈滴注預防真菌感染，劑量6 mg/(kg·d)，每周2次。5例熱帶假絲酵母菌感染患兒最初予氟康唑靜脈滴注，劑量6 mg/(kg·d)，1次/d，多次復查血培養均未轉陰，分別于氟康唑療程9～14天后改為兩性霉素B靜脈滴注，1周后復查血培養陰性，其他患兒予氟康唑6～12 mg/(kg·d)，1次/d。13例患兒治療后均好轉出院。

3 討論

在晚發性新生兒敗血癥中，念珠菌血癥是第三大常見的醫院血流感染因素［6]。它主要引起10%～20%的ELBW感染和2%～16%的VLBW感染，在新生兒重癥監護病房病死率高達25%～30%。幸存的新生兒中57%可發生長遠的神經系統后遺癥［7，8]。

近年來新生兒念珠菌血癥的危險因素被廣泛研究，主要包括早產、中心靜脈置管、氣管插管、腸外營養、廣譜抗生素(主要是第三代抗生素以上)的應用、延長住院時間等。本次病例回顧分析中，13例IFI患兒均為早產兒，平均孕周為31周，其中10例系極低出生體重兒。這與國內外研究［9]結果是一致的。Giuseppina等［10]研究納入41例新生兒，孕周29～31周，大多數念珠菌血癥發生于極低出生體重兒(占56.1%)，另有研究［11]發現，低出生體重與持續性念珠菌血癥有顯著相關性，極低出生體重兒更容易發生持續性念珠菌血癥，且出生體重越小，發生念珠菌血癥的易感性越高。我國關于IFI的研究［12，13]中也顯示以低出生體重兒和極低出生體重兒為主。這是因為新生兒免疫系統功能與年長兒或成年人比較有顯著差異，而早產兒T、B淋巴細胞功能不成熟，胸腺內分泌功能不完善，T細胞總數和各亞群細胞數量減少及功能低下，導致機體細胞免疫功能低下;另外，早產兒因過早娩出，未能從母體攝入足夠的免疫球蛋白IgG，故體液免疫功能低下，使早產兒更容易發生念珠菌血癥，并在藥物治療早期不易將念珠菌從體內清除，從而導致持續性的念珠菌血癥。

VLBW有極高的發生念珠菌血癥的風險，還與一些其他的因素有關比如：侵入性的操作和治療(中心靜脈置管、機械通氣)、胃腸外靜脈營養、延長住院時間，均是IFI的高危因素。本研究結果顯示，13例患兒中，中心靜脈置管7例，平均總置管時間24d，氣管插管5例，插管時間中位數22小時(范圍19～134小時)，發生真菌敗血癥前均有腸外營養支持治療，均為遲發性敗血癥。Giuseppina等［10]研究發現41例患兒均有中心靜脈置管，而56.1%的患兒發生了念珠菌血癥。念珠菌屬可以黏附血小板和導管表面的纖維蛋白原，從而在導管表面形成生物膜，并可能成為感染的源頭［4，5]，本次病例回顧中發現1例PICC管端培養系白假絲酵母菌，并與同期血培養結果一致。氨基酸可以調節細胞分化，中心靜脈置管的新生兒長期接受靜脈營養治療，從而導致這種真菌感染頻率的增高［9]。

本次病例回顧發現13例IFI患兒中，8例發生在夏季，2例發生在冬季，1例春季，2例秋季。其中2013年7、8月份先后發病共6例，真菌培養結果均為熱帶假絲酵母菌，考慮醫院感染，同時對患兒在病房位置分布進行了調查，均為靠近洗手池及墻角位置。由此可見夏季是IFI的高發季節，潮濕、溫暖的環境更容易引起真菌的滋生［14]。

關于真菌病原學方面，血培養念珠菌種類由高到低依次為：熱帶假絲酵母菌、白假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌。這與目前國內外常見的念珠菌血癥病原種類是一致的，本次研究由于納入例數較少，故在各自所占比例上可能存在偏差。既往研究［10]中主要發現四種念珠菌：白色念珠菌、近平滑假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌。不同國家念珠菌種類流行趨勢不同，在歐洲和美國以白色念珠菌為主，亞洲以非白色念珠菌為主。而我國以白色念珠菌為主［12，14，15]。近年來，非白色念珠菌感染有上升趨勢［14]，可能與廣譜抗生素、抗真菌藥物的預防和經驗用藥有關［12]。

新生兒IFI在臨床表現及血常規、CRP等常規臨床化驗上缺乏特異性，不容易與革蘭氏陰性及陽性細菌性敗血癥相鑒別，本研究中患兒臨床癥狀、血常規及CRP結果均無明顯特異性。張欣等［15]對新生兒重癥監護病房真菌敗血癥及細菌敗血癥的對比研究中發現，真菌敗血癥組血小板計數明顯降低。

藥敏試驗顯示真菌病原對5－氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑三種抗真菌藥物無耐藥。美國傳染病協會的相關指南［16]及歐洲的相關指南［17]均建議選擇兩性霉素B和氟康唑治療IFI，在未合并其他部位感染時清除真菌后繼續給予抗真菌藥物2～3周。本次研究針對不同的真菌病原做了治療療程分析及血培養轉陰時間分析，發現非白色假絲酵母菌的平均治療時間較白色假絲酵母菌時間長，血培養轉陰時間也較長。預防性應用氟康唑可以降低真菌定值，從而降低IFI的發病率，但是預防性應用抗真菌藥物又會引發真菌耐藥及非白色假絲酵母菌感染增加的問題，因此，我們主張對出生體質量＜1 000 g、胎齡小于27周的早產兒給予預防應用氟康唑，給藥方式建議采取靜脈給藥，這種給藥方式對皮膚、呼吸道、胃腸道及中心靜脈導管均有預防作用，口服對中心靜脈導管IFI無預防作用［18]。

綜上所述，極低出生體重兒容易發生IFI。IFI缺乏典型臨床表現及實驗室檢查。新生兒IFI好發于夏季，主要為熱帶假絲酵母菌、白假絲酵母菌感染。氟康唑治療新生兒IFI效果較好。新生兒IFI的預后較好。孕周30周以下的ELBW、VLBW，尤其存在出生于夏季、中心靜脈置管、機械通氣、靜脈營養、長期應用廣譜抗生素、延長住院時間等高危因素時，要警惕IFI的可能，對存在高危因素的早產兒應及時給予氟康唑預防真菌感染。