特發(fā)性肺纖維化治療研究進展

尚 鑫，肖順瓊，唐志宇

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)2016級碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川中醫(yī)院，重慶 402160）

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是指在缺乏明確病因的情況下出現(xiàn)肺損傷，且漸進性加重，最終導(dǎo)致呼吸衰竭和死亡的肺間質(zhì)性疾病。IPF的發(fā)病機制尚不明確，可能與遺傳因素、環(huán)境暴露等相互作用引起肺泡上皮細胞損傷，肺異常修復(fù)導(dǎo)致的纖維增生有關(guān)。表現(xiàn)為咳嗽、不可逆性呼吸困難、肺功能下降及呼吸衰竭等，影像檢查示支氣管擴張的雙側(cè)網(wǎng)狀混濁及胸膜下的蜂窩狀改變，影像檢查不典型者需行肺活檢確定其病性[1]。

《丹溪手鏡·肺痿肺癰腸癰》謂“小便難，大便如豚腦，唾血，上氣喘滿，脈虛數(shù)”為“不治證”[2]。流行病學(xué)研究表明，近半患者3年生存率為34%，5～10年生存率僅為19%，中位生存期為3年[3-4]。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

抗纖維化藥物治療：①吡非尼酮和多蛋白激酶抑制劑Nintedanib可抑制成纖維細胞增殖[5-6]，PFD在中國治療試驗中樣本量小和證據(jù)不足。②干擾素具有抗纖維化、抗細胞增生等特點[7]，但無法避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。

抗炎藥物治療：①研究顯示類固醇激素對IPF生存率無積極作用，副作用大，歐美等國家2002年在IPF臨床指南上不再推薦其作為主要治療藥物[9-10]。②環(huán)磷酞胺、硫唑嘌呤等免疫調(diào)節(jié)藥物在治療的同時帶來骨髓抑制和膀胱癌等嚴重的副作用也飽受爭議，臨床應(yīng)用較少。

抗氧化治療：N-乙酰半胱氨酸（NAC）可有效抑制IPF肺部組織中肺泡上皮細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)變[11]，目前臨床運用較多、安全可靠，但單一使用對其癥狀及病理學(xué)無改善。

基因治療：是目前研究熱點，尚無大的進展。

非藥物治療：①機械通氣治療可臨時緩解癥狀，但生存期無明顯延長。②肺移植手術(shù)作為有效延長生命的唯一方式。肺移植術(shù)后整體生存率較低，肺源稀缺，費用昂貴，風險高，臨床可實施性低。

目前未發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)IPF肺纖維化進程的有效手段，且治療方式較為局限，據(jù)IPF患者6個月以上治療研究，最終mate分析結(jié)果顯示，相對于西醫(yī)治療，中西藥聯(lián)合治療效果更佳，可明顯延緩病情發(fā)展，改善肺功能、氧合指數(shù)等指標，提高患者生活質(zhì)量[12]。

2 中醫(yī)論治

在“肺痿”、“肺痹”、“喘證”、“咳嗽”、“肺脹”等病名描述中，多數(shù)學(xué)者認為“肺痹”、“肺痿”與IPF更加相關(guān)[13-14]。IPF發(fā)展早、中期多見痰瘀阻絡(luò)，屬“肺痹”范疇。《素問·痹論》曰：“……皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺。”又云：“肺痹者煩滿喘而嘔。”[15]后期氣陰耗傷，津枯葉焦，肺葉萎弱不用，屬“肺痿”范疇。《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》謂：“息搖肩者，心中堅；息引胸中上氣者，咳；息張口短氣者，肺痿唾沫。”[16]關(guān)于肺痿、肺痹等的記載很難涵蓋所有的間質(zhì)性肺病，因此用一個病名而論其治則治法或病因病機值得商榷。

IPF病位在肺，居于上焦，與脾、腎有關(guān)。在從肺痹至肺痿的病史演變過程中，本虛存在病程始終，除肺氣虛損外，《類證治裁?喘證》云“肺為氣之主，腎為氣之根”。王書臣首次提出“源出下焦，病本在腎”，概括其病因病機為肺腎兩虛、陰陽失衡、肺絡(luò)痹阻、外感引觸[17]。易感人群多為有肺系基礎(chǔ)病史、老年人及先天稟賦不足者。盧緒香等[18]認為肺痹的發(fā)生與肺毒密切相關(guān)，痰瘀毒邪痹阻于肺，伏而待發(fā)。外邪引觸而發(fā)則肺失宣降，表現(xiàn)為咳嗽、氣短。崔云等[19]認為肺痹日久，氣血漸損，痰生血滯，逐漸演變成痰瘀阻絡(luò)、氣血不利、脈絡(luò)失養(yǎng)之肺痿，終致肺失所主，宗氣外泄而亡，肺痹與肺痿可相互轉(zhuǎn)換。多數(shù)學(xué)者認為IPF常因感風、寒、熱等外邪兼內(nèi)有水飲起病，病機核心為氣（陰）虛血瘀，特征以虛實夾雜多見，病理產(chǎn)物有瘀血、痰濕、郁熱等[20-22]。而其中的瘀血類似干血[23]，治以活血通絡(luò)、化痰除痹、益氣養(yǎng)陰、扶正祛邪為主。

中醫(yī)除與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)辨病相同外，還具有整體性病理概念“證”，運用矛盾分析法對“證”進行辨識[24]。徐飛等[25]統(tǒng)計IPF常見中醫(yī)證型以氣（陰）虛夾有痰瘀痹阻證為主。張紓難等[26]總結(jié)常見證候依次為肺腎氣虛證、心氣虛證、氣滯血瘀證、肺氣陰兩虛證和肺脾氣虛證。

IPF慢性遷延期是病情的危重階段，以虛實夾雜為特征，臨床證型難以統(tǒng)一，應(yīng)分期辨證，標本兼顧，整體調(diào)節(jié)。治法當補虛瀉實，通補兼施，以扶正固本為主，兼以祛瘀通絡(luò)，化痰止咳。

3 中醫(yī)治療

單味藥物。黃芪具有益氣固表，助脾之精微舉于胸中。其主要成分黃芪多糖可有效降低IL-4含量，同時提高干擾素γ及細胞壞死因子α含量，緩解大鼠肺纖維化，達到抗纖維化作用[27]。款冬花潤肺止咳化痰，其醇提物可顯著鎮(zhèn)咳，其水提物、乙酸乙提取物化痰效果明顯[28]。針對痰濁阻肺，升降失司，咳嗽、咳痰癥狀明顯者，半夏、貝母、桔梗等均有明顯的宣肺化痰、止咳平喘功效。丹參提取物丹參酮IIA可降低炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)對肺泡、肺實質(zhì)損害，臨床上有活血祛瘀止痛，清心涼血除煩之功，有效緩解肺纖維化[29]。研究表明，高劑量大黃素可使大鼠肺組織氧化產(chǎn)物，和血清中TNF-α、IL-6、IL-17等炎癥刺激因子減少，而肺組織中過抗氧化酶表達水平提高，提示大黃對大鼠肺纖維化具有抗氧化及抑制炎癥作用，進而抑制大鼠肺纖維化進程[30]。

方劑。臨床上用大劑量水蛭、蜈蚣、地龍蟲類藥組方治療IPF，短期療效安全肯定，其基于絡(luò)病學(xué)，肺病脈絡(luò)不通而發(fā)病，遵葉天士“絡(luò)虛通補、絡(luò)痹辛通”原則，蟲類善搜剔絡(luò)邪，藥性峻猛，有動血耗氣、耗傷津液之弊，需合理配伍，謹慎用藥[31]。如二甲消癥湯以穿山甲、鱉甲共為君軟堅散瘀，伍黃芪、玄參益氣養(yǎng)陰，可降低SGRQ評分[32]。劉真等[33]用大量蟲類藥物通絡(luò)除痹，同時用西洋參、蟲草、蛤蚧等補肺益腎，其機制可能通過抑制CRP和TNF、阻斷TGF-β1，延緩肺纖維化進程，改善肺功能。而益氣養(yǎng)陰法配合清熱潤肺、化痰止咳、通瘀解毒藥治療氣陰兩虛型IPF，有助改善呼吸困難、降低肺泡損傷程度[34]。有拆方研究顯示，將軟堅化痰、通絡(luò)活血和益氣養(yǎng)陰藥配伍療效最佳，較單用活血藥物明顯增強[35]。

針灸。《千金翼方》（《針灸中·肺病第七》）謂：“凡肺風氣痞絕，四肢脹滿，喘逆胸滿，灸肺俞各兩壯”。[36]李戎等[37]將化纖方藥液外用于背部兩位俞穴并聯(lián)合艾灸治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺組織SMAD家族蛋白明顯減少，灸藥配合能有效抑制肺纖維化進展。

4 小 結(jié)

目前中醫(yī)治療IPF有許多需要進一步解決的問題，病名、辨證分型尚有爭議，能否標準統(tǒng)一化診斷、辨證分型和療效評估，也需要進一步思考。IPF中醫(yī)治療方式多樣，應(yīng)該在傳承中發(fā)展，探尋中醫(yī)治療新的突破點，臨床結(jié)合實驗，以便充分發(fā)揮中醫(yī)的治療優(yōu)勢。