尼可地爾治療冠狀動脈微血管疾病機制及臨床應用的研究進展

溫心，李浪

(廣西醫科大學第一附屬醫院 廣西心血管研究所，南寧530021)

通過介入治療開通重要的阻塞血管是治療冠心病的主要策略之一，但部分患者在接受經皮冠狀動脈介入(PCI)治療后仍然存在心肌低灌注損傷和無復流現象，同時40%～60%的心肌缺血患者雖然有典型胸痛癥狀，冠狀動脈造影檢查卻顯示正?；蚍亲枞圆∽?。既往此類患者被診斷為心臟X綜合征或微血管性心絞痛，如今研究發現心肌灌注不良現象為冠狀動脈微血管結構和功能異常導致[1～4]。近年來的研究表明冠狀動脈微血管疾病(CMD)是全因死亡、心源性死亡、心肌梗死及心衰再住院等不良心血管事件的重要標志[3,5]。CMD是指冠狀動脈微血管在多重因素作用下發生結構、功能改變，從而發生勞力性心絞痛或心肌缺血的臨床綜合征[4]，其與不良心血管事件息息相關。有效治療CMD將會成為改善冠心病臨床結局的重要新策略。目前治療CMD主要以常規改善心肌缺血的藥物為主，但多為小規模的隨機對照試驗，國內外指南均未有高級推薦藥物，循證依據不足[4,6]。尼可地爾作為同時具備硝酸酯樣作用及開放ATP敏感性鉀離子通道(KATP通道)作用的藥物，能夠改善冠狀動脈微循環障礙，緩解心絞痛癥狀，已用于CMD的治療。現就尼可地爾治療CMD的機制及臨床應用相關研究進行綜述。

1 尼可地爾治療CMD的機制

1.1 調節冠狀動脈擴張 冠狀動脈微循環系統由內徑為500～100 μm的前小動脈及內徑<100 μm的小動脈構成。冠狀動脈微循環系統通過調節各個區域的微血管阻力以達到血流量與需氧量供求平衡[4,7]。

已有研究表明尼可地爾通過兩種獨立機制調節冠狀動脈的擴張，包括激活鳥苷酸環化酶導致環磷酸鳥苷(cGMP)增加和KATP通道開放[8]。冠狀動脈平滑肌的鳥苷酸環化酶可被尼可地爾激活，提高了cGMP含量，血管平滑肌舒張，促使冠狀動脈擴張，改善血流動力學[8]。尼可地爾對冠狀動脈微血管的擴張作用主要通過KATP通道調節[9]，該通道開放可使平滑肌超極化，電壓依賴性Ca通道激活被阻斷，Ca2+內流減少。尼可地爾可加速血管平滑肌膜上Ca泵轉運，減少肌漿中的游離Ca2+濃度，從而降低阻力、擴張冠狀動脈微血管[10]。Akai等[9]研究證實低劑量尼可地爾就能夠開放KATP通道、擴張直徑<100 μm的微血管，而較高劑量的尼可地爾能使直徑>100 μm的血管擴張并且不受KATP通道阻滯劑影響。KATP通道的開放是尼可地爾擴張直徑<100 μm的微血管的重要機制。

1.2 保護血管內皮、抗氧化及減輕炎癥反應 內皮細胞功能障礙是導致CMD的重要機制，約有三分之二的CMD的患者存在血管內皮細胞功能障礙[11]。2006年我國學者[12]在急性心肌梗死和再灌注的動物模型中發現，尼可地爾可能通過KATP通道保護血管內皮細胞功能，增加結構型一氧化氮合酶活性并降低誘導型一氧化氮合酶活性，抑制后者活性可減少過氧亞硝酸鹽產生，減少缺血再灌注對心肌細胞造成的損傷。近期Bai等[13]用尼可地爾預處理缺氧/復氧(H/R)誘導的H9C2心肌細胞，觀察酮體代謝和乙酰輔酶A乙酰轉移酶(ACAT1)活性變化，結果顯示尼可地爾可減輕H/R誘導的細胞毒性作用、降低細胞凋亡率、抑制活性氧(ROS)生成、減輕鈣超載，這可能是通過上調ACAT1活性和酮體代謝來實現的。Wang等[14]在糖尿病大鼠模型中發現，使用尼可地爾后可以提高糖尿病大鼠血清NO和心臟內皮型一氧化氮合成酶水平，糾正心功能不全，減少細胞凋亡。體外實驗亦表明，尼可地爾能顯著降低高糖誘導的H9C2心肌細胞凋亡水平；在抑制PI3K/Akt通路后，這種保護作用被抑制，提示尼可地爾可能通過PI3K/Akt途徑抑制糖尿病性心肌病的細胞凋亡。國內有研究顯示，尼可地爾可減輕CMD患者的心絞痛癥狀，使NO水平顯著升高而血漿內皮素(ET-1)及血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平顯著降低[15]。炎癥反應也是導致冠狀動脈微血管障礙的重要危險因素之一[1]。尼可地爾有助于降低炎癥因子hs-CRP的水平。以上研究均表明，尼可地爾能通過保護血管內皮、抗氧化及抑制炎癥因子達到治療CMD的目的。

1.3 減少缺血再灌注所致心肌細胞凋亡 尼可地爾既能在改善冠脈微循環上發揮獨特作用，還能起到保護心肌的作用。Sato等[16]制作了兔缺血心肌細胞模型，證實10 μmol/L尼可地爾便可開放線粒體ATP敏感性K離子通道(mito-KATP通道)，降低細胞死亡率，抑制心肌凋亡。Ishida等[17]研究表明，尼可地爾可以減輕線粒體相關的Ca2+超載，促使線粒體膜發生去極化，同時這些作用可被mito-KATP阻滯劑和非選擇性KATP阻滯劑消除。Akao等[18]研究表明，尼可地爾可通過mito-KATP通道開放，抑制線粒體滲透性轉換孔開放，這在保護細胞功能中可能起到關鍵作用。

張云盛等[19]通過大鼠缺血再灌注模型實驗發現尼可地爾使得線粒體乙醛脫氫酶2(ALDH2)表達增加從而抑制4-羥壬烯及抗氧自由基，還能上調抗凋亡相關基因、抑制促凋亡相關基因表達從而減輕心肌細胞損傷。Li等[20]研究表明，尼可地爾還可能通過激活mito-KATP通道和NO/sGC依賴性機制來減少心肌細胞壞死、凋亡。Fukui等[21]在大鼠缺血再灌注模型實驗中發現尼可地爾在缺血期間可抑制心臟中去甲腎上腺素釋放，進而在缺血再灌注時保護心肌，減少心肌梗死面積。Wang等[22]在結扎左前降支的心肌梗死模型中發現，尼可地爾能通過抑制Mst1，增強心肌細胞自噬作用，糾正缺血性損傷，抑制心肌細胞凋亡。

PCI治療期間，動脈粥樣硬化血栓形成的碎片被沖到冠狀動脈微血管中，引起阻塞、收縮、炎癥反應并最終發生冠狀動脈微栓塞(CME)，促使急性心肌梗死患者在恢復灌注治療中出現微血管障礙，進而導致不良預后[23]。He等[24]制作大鼠冠狀動脈CME模型，發現尼可地爾可通過激活心肌細胞中的Nrf2/HO-1信號通路，減少心肌細胞凋亡。Su等[25]研究表明尼可地爾預處理后主要通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號傳導，降低心肌細胞釋放的炎癥因子TNF-α、IL-1β水平。以上研究從分子機制上闡述了尼可地爾在CME的治療中通過多種途徑發揮作用，但動物模型、體外實驗的研究成果與人體生理病理狀態不能完全等同，尼可地爾治療CMD的臨床研究能更直接反映其客觀療效。

2 尼可地爾在CMD治療中的應用效果

2.1 改善穩定型心絞痛患者的臨床表現 微血管性心絞痛存在心絞痛癥狀及心肌缺血證據，由冠狀動脈微血管障礙引起但無阻塞性冠狀動脈疾病，也存在于大部分穩定型心絞痛患者中[7]。賀學魁等[15]納入了140例診斷為X綜合征的患者，尼可地爾組(70例)在一般抗心絞痛治療基礎上再予口服尼可地爾，對照組(70例)只進行一般抗心絞痛相關治療，治療3個月后尼可地爾組心絞痛發作頻率、靜息心肌核素掃描(ECT)陽性率、平板運動試驗可疑陽性率和陽性率均較治療前下降，且均低于對照組，表明尼可地爾可以緩解心絞痛患者的臨床癥狀，提高運動耐量和生活質量。

2.2 改善穩定型心絞痛患者冠狀動脈微血管血流動力學 通過臨床表現、心電圖表現評估尼可地爾治療CMD的有效性仍存在一定的局限性。冠狀動脈微血管阻力指數(IMR)被認為是評估冠狀動脈微血管功能和血流的特異性指標[4]。目前觀點認為以IMR>25 U作為診斷CMD的臨界點更為適宜[6]。Hirohata等[26]納入了62例接受PCI治療的穩定型心絞痛患者，將其隨機分為尼可地爾組(33例)及對照組(29例)，結果表明對照組PCI術后即刻IMR高于尼可地爾組。范永臻等[27]的研究結果也顯示，尼可地爾組PCI術后IMR低于對照組，且對照組IMR>22的患者比例高于尼可地爾組。以上研究從血流動力學改變方面提示尼可地爾治療穩定型心絞痛患者PCI術后CMD效果較好。

2.3 緩解急性冠脈綜合征患者冠狀動脈微血管障礙 2019年的一項薈萃分析[28]共納入18項研究總計2 055例患者，結果表明在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中，PCI術前予尼可地爾可以減少術后無復流現象的發生并降低校正TIMI血流幀數(cTFC值)；同時，尼可地爾可以提高左室射血分數，但不能改善室壁運動評分。Li等[29]分析了尼可地爾對STEMI患者發生不良心血管事件(MACE)的影響，該薈萃分析共納入10項研究(1 105例患者)，結果表明，與直接PCI相比，聯合使用尼可地爾可以降低院內MACE、隨訪MACE和總體MACE的發生率。Pi等[30]將140例STEMI患者隨機分為序貫組(48例)、冠脈內尼可地爾組(47例)及對照組(45例)。序貫組患者冠狀動脈內注射尼可地爾4 mg(8 mL)后繼續予靜脈泵入24 h，冠脈內尼可地爾組予冠狀動脈內注射尼可地爾后繼續予生理鹽水靜脈泵入24 h，對照組采用相同方法在冠狀動脈內及外周靜脈使用生理鹽水。研究結果顯示，序貫組、冠脈內尼可地爾組PCI術后TIMI 3級比例、cTFC值均優于對照組；序貫組CK-MB峰值低于對照組；序貫組、冠脈內尼可地爾組、對照組MACE發生率分別為35.4%、61.7%、84.4%，三組兩兩比較差異均有統計學意義。該研究表明，尼可地爾序貫療法在改善心肌微循環及短期預后上有著更理想的效果。

TIMI血流分級和TIMI血流計幀法均不能直接評價微血管血流動力。IMR、冠狀動脈血流儲備(CFR)更能反映冠狀動脈微血管的血流動力改變，IMR還能作為PCI術后不良事件的預測指標[6,31]。Ito等[32]將40例STEMI患者分為尼可地爾組(20例)及對照組(20例)，結果顯示，尼可地爾組PCI術后冠狀動脈內注射尼可地爾2 mg IMR明顯下降，對照組冠狀動脈內注射生理鹽水對IMR影響較小，但之后給對照組冠狀動脈內注射尼可地爾后IMR有所下降；該研究還發現，尼可地爾對IMR基線值≥21的患者改善效果顯著。2013年Ito等[33]又進行了一項交叉研究，分別給予STEMI患者PCI術后依次冠狀動脈內注射尼可地爾(2 mg)或硝酸甘油(250 μg)。結果顯示，第一次給藥后尼可地爾組IMR低于硝酸甘油組，第二次給藥后尼可地爾使IMR進一步降低而硝酸甘油使用后IMR無明顯變化。Kostic等[34]的研究也表明PCI術后冠狀動脈內給予尼可地爾可顯著降低IMR，心電圖檢查顯示PCI治療前后ST段抬高的改善程度有顯著差異，治療3個月后CFR也明顯改善。研究者認為，尼可地爾治療CMD的臨床獲益不僅體現在術后即刻。但以上研究都存在納入病例數量較少的不足，有創檢查指標雖能直接、客觀地反映CMD的血流狀態，但受限于患者的依從性且有一定操作風險，所以CMD相關無創檢查也具有很大的臨床需求。Yamada等[35]借助心臟磁共振(CMR)比較了PCI術前接受尼可地爾或硝酸鹽治療的STEMI患者術后心肌梗死面積及水腫面積，結果顯示，尼可地爾組術后心肌水腫范圍及梗死面積均小于硝酸鹽組，尼可地爾組微循環障礙的發生率及面積低于硝酸鹽組。以上研究均表明，尼可地爾可改善急性冠脈綜合征患者的冠狀動脈微血管血流動力學狀況，對急性心肌梗死患者也有助益。通過介入技術評估冠狀動脈微血管功能是近年興起的技術，相關報道納入患者較少，尼可地爾治療CMD的有效性仍需多中心臨床試驗去驗證。

綜上所述，尼可地爾能夠改善冠狀動脈微血管功能，恢復微血管血流動力，是治療CMD極具潛力的藥物之一。但目前的相關研究大多為小規模的隨機對照試驗，循證證據質量不夠高，同時有關尼可地爾治療CMD的遠期效果報道甚少。導致冠狀動脈微血管疾病的機制有多種，尼可地爾聯合用藥治療CMD及用藥劑量、用藥方式也都是值得關注的方面。INSPIRE研究(ChiCTR1800020073)是我國開展的一項隨機對照研究，旨在探索PCI術前頓服及靜脈注射尼可地爾兩種用藥方式對冠狀動脈微循環功能的影響，這將從給藥途徑上提供更多選擇。還有一項臨床研究(NCT03010423)利用正電子發射斷層掃描這項無創檢查評估口服尼可地爾12周后對女性非梗阻性冠心病患者微血管功能的影響。將來仍需多中心隨機對照研究提供更權威的臨床證據。