維生素D在多囊卵巢綜合征發病及治療中作用的研究進展

楊蒙香，張樂，趙涵，王植，宋威，劉聰 (中國醫科大學附屬盛京醫院，沈陽110022)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女常見的內分泌代謝紊亂疾病。我國PCOS發病率為5.61%～8.25%，并逐年上升[1]。PCOS病因尚不完全清楚，可能是環境和遺傳因素相互作用的結果，胰島素抵抗(IR)和高雄激素已被證明與PCOS有關。PCOS可引起多種臨床表現，包括生殖(高雄激素血癥、月經不規律、少排卵或無排卵、不孕)、代謝(血脂異常、2型糖尿病、心血管疾病)和心理癥狀(抑郁、焦慮、生活質量較低)方面[2，3]。越來越多的研究表明，維生素D的水平與PCOS的發生發展密切相關。維生素D缺乏在正常成年人的發生率為20%～48%，而在PCOS患者中為67%～85%[4]。維生素D是皮膚在紫外線照射下合成的類固醇激素，是1,25-二羥基維生素D3[1,25(OH)2D3]的前體，其主要生物學功能是保護鈣穩態，促進骨礦化。維生素D還參與細胞分化、細胞增殖與凋亡、免疫抑制、炎癥反應等。維生素D受體(VDR)是核激素受體超家族的成員，也是類固醇受體家族。VDR廣泛分布于卵巢、睪丸、胎盤等生殖器官中[5]。1,25(OH)2D3與靶組織細胞內的VDR結合后，作用于靶基因，調控基因的轉錄及翻譯，實現其生物學功能[6，7]。因此，維生素D對女性的生殖過程有一定影響。現就維生素D在PCOS發病及治療中的作用研究進展做一綜述。

1 維生素D在PCOS發病中的作用

1.1 維生素D與IR的關系 IR指各種原因使胰島素對葡萄糖攝取和利用效率下降，機體代償性分泌過多胰島素，產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定[8]。目前PCOS患者IR的發生率為50%～70%。新近研究表明，維生素D可能在胰島素分泌和胰島素抵抗中發揮作用，可能的機制有以下方面：①維生素D可能通過增加胰島素的合成與釋放，以及胰島素受體的表達，參與代謝綜合征的發病[9]。②維生素D不足干擾細胞內外鈣平衡，可能導致外周胰島素抵抗[10]。③維生素D缺乏后腎素-血管緊張素Ⅱ表達增加，可能影響胰島素抵抗；低維生素D水平可導致炎癥反應增強，進一步導致胰島素抵抗相關的炎癥反應增強[11]。Saghar等[10]研究表明，在PCOS患者中，維生素D缺乏癥患者更容易出現血糖異常[9]。同樣，較低的維生素D水平與葡萄糖和胰島素代謝異常有關。

1.2 維生素D與抗苗勒管激素(AMH)的關系 AMH是轉化生長因子β(TGF-β)家族中的一員，是一種卵泡發育調節因子，由卵巢顆粒細胞分泌，主要表達在竇前卵泡和小竇狀卵泡。近年來國內外研究發現PCOS患者AMH顯著升高，提出可用血清AMH檢測替代超聲下卵泡數目輔助診斷PCOS。在卵巢中，AMH抑制原始卵泡募集和生長卵泡對促卵泡激素(FSH)的敏感性，導致含有卵母細胞的卵泡閉鎖和死亡。維生素D在生殖系統中通過影響AMH的信號，影響FSH敏感性及卵巢顆粒細胞中孕酮的產生，調節卵泡發育[12]。與維生素D水平一樣，血清AMH水平也呈現季節性變化，冬季水平低于夏季。適當的維生素D補充(補充維生素D3，而非維生素D2)可以抑制AMH水平的季節性變化[13]。這一情況表明，維生素D可能調控成年人AMH的產生。研究顯示，PCOS婦女的血清AMH水平是排卵期健康婦女的2～3倍[14]。PCOS患者體內AMH水平升高，可能降低胃竇濾泡對FSH的敏感性，從而導致濾泡停止。有學者認為，在缺乏維生素D的PCOS患者中，補充維生素D可降低異常升高的血清AMH水平，而血清AMH水平降低可能通過降低卵泡內雄激素水平、提高卵泡對FSH的敏感性來改善排卵過程[15]。因此，血清維生素D可能通過影響AMH水平在治療PCOS患者排卵障礙和不孕方面發揮重要作用。

1.3 維生素D與肥胖的關系 研究顯示50%～75%的PCOS患者存在超重或肥胖。肥胖(尤其是腹型肥胖)與維生素D水平相互影響，二者呈負相關。研究發現，成人體質量指數(BMI)每增加1，血清25(OH)D3濃度下降0.75 nmol/L[16]。有學者對患有不同代謝性疾病的患者進行臨床研究，研究顯示41.4%的肥胖患者(BMI≥30)伴有維生素D缺乏或不足，而超重患者(25≥BMI<30)及BMI正常(<25)的患者維生素D缺乏或不足者占比分別為30.3%和33.9%，認為肥胖與血清維生素D水平降低密切相關[17]。此外，在肥胖的PCOS患者中，維生素D水平比非肥胖患者低27%～56%[18]。有研究結果顯示，無論BMI如何，不育PCOS患者血清維生素D水平均低于生育的PCOS患者。而且，不育肥胖女性的維生素D缺乏癥最嚴重。這些發現表明，PCOS患者體內維生素D水平的降低可能與生育問題有關，而在肥胖的情況下，這種相關性甚至更高[19]。鑒于維生素D是一種脂溶性維生素，有學者推測，在肥胖患者中，由于維生素D脂肪組織吸收增加，生物利用度可能會降低。低水平維生素D在肥胖中的作用機制仍待進一步研究。

1.4 維生素D與慢性炎癥的關系 眾所周知，炎癥通過影響排卵和激素產生，在生育過程中起著重要作用。近來有學者發現，PCOS患者的C反應蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平升高。有學者研究了PCOS患者CRP與IR的相關性，結果顯示CRP水平可以直接反映PCOS患者IR的情況。維生素D可以調節免疫系統，且多項研究表明維生素D可抑制脂肪組織釋放促炎細胞因子，從而減輕慢性炎癥反應。研究發現，1,25(OH)2D3可抑制人體皮下白色脂肪組織分泌TNF-α[20]。一項薈萃分析顯示，PCOS患者服用維生素D可降低全身炎癥標志物水平，減輕氧化損傷[21]。另一方面，大量證據表明，腸道菌群失調參與了PCOS代謝紊亂的發生[22]。有學者[23]對PCOS患者使用益生菌補充劑，觀察12周發現雄激素水平、氧化應激參數和CRP水平均降低。還有研究發現，給予PCOS患者維生素D和益生菌12周對hs-CRP、血清總睪酮、多毛癥、血漿TAC水平均有積極影響[24]。

1.5 維生素D與高雄激素的關系 高雄激素已被證明是PCOS發生發展關鍵的因素。維生素D對PCOS患者高雄激素的作用可能是通過對IR的影響介導的。IR狀態下胰島素分泌增加，促進卵巢和腎上腺雄激素的生物合成，并增強LH誘導的卵泡膜細胞產生雄激素。過量的胰島素還能降低性激素結合球蛋白的水平，從而增加血液中具有生物活性的雄激素水平[25]。此外，高胰島素血癥可能會對子宮內膜功能和環境產生不利影響，導致著床失敗。薈萃分析結果表明，補充維生素D有助于降低總睪酮水平，但不影響其他雄激素水平。有研究發現，高劑量維生素D(4 000 IU)與低劑量維生素D(1 000 IU)和安慰劑相比，對睪酮總量、性激素結合球蛋白(SHBG)和游離雄激素指數(FAI)均有有益影響[26]。更多維生素D對高雄激素血癥的影響機制仍在不斷探索中。

2 維生素D在PCOS治療中的應用

維生素D缺乏是常見的健康問題，可能影響多達一半的成年人。中國指南指出，為保證個體維生素D的充足或潛在益處，建議血清25(OH)D3水平維持在50～75 nmol/L。且維生素D2或維生素D3均可選擇，二者在療效及安全性方面上無顯著差別[27]。

前文已經提到，PCOS患者維生素D缺乏癥發生率較高[4]。VDR在生殖系統中的作用支持了維生素D狀態與生殖之間的關系。有學者發現，每隔1周補充維生素D 50 000 IU、連續8周，可以降低空腹血糖，增加維生素D缺乏的PCOS患者的脂聯素水平；與此同時他們還發現，與安慰劑相比，每隔1周補充50 000 IU維生素D、連續8周，可顯著降低體外受精PCOS不孕患者TC和LDL水平[28]。相關證據表明，PCOS患者連續低劑量的維生素D(<4 000 IU/d)或補充維生素D作為輔助治療可以降低空腹血糖水平和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)[29]。每隔1周補充50 000 IU維生素D共8周，可顯著降低血清AMH、胰島素水平和HOMA-IR，并可增加體外受精PCOS不孕婦女的定量胰島素敏感檢測指數(QUICKI)[30]。同樣，有學者也發現在12周內以60 000 IU/周的劑量補充維生素D可顯著降低PCOS患者的胰島素水平和HOMA-IR，并增加QUICKI[31]。在另一項研究中，PCOS患者服用維生素D補充劑20 000 IU/周、連續24周，葡萄糖代謝和月經頻率得到改善[32]。一項薈萃分析顯示，PCOS患者補充維生素D可顯著降低TG水平，而未改變胰島素代謝和其他脂代謝指標[33]。

然而，也有研究有不同的發現。有學者認為，對于患有PCOS的維生素D缺乏的婦女，以4 000 IU/d的劑量補充維生素D共6個月，對胰島素抵抗和胰島素分泌沒有任何顯著影響[34]。還有研究表明，在維生素D不足的人群中，補充維生素D(10 000 IU負荷劑量，之后20 000 IU/周)并不能改善血壓、血脂和葡萄糖代謝等指標。關于不同劑量的維生素D補充劑對PCOS患者胰島素抵抗、激素譜、炎癥和代謝指標等影響的數據較少。此外，最近有研究者擔心不加控制地補充維生素D可能會帶來相應的風險[35]。而且，對于PCOS患者補充維生素D的劑量、時間、周期、攝入形式等仍然存在爭議。在決定是否補充維生素D時，還需要考慮人口特征(BMI、種族、地域)和維生素D及激素的基礎水平。因此，仍需大量更深入的研究評價補充維生素D對PCOS患者的臨床安全性及有效性。

綜上所述，維生素D缺乏是IR和PCOS的致病因素之一。補充維生素D有助于PCOS的治療及改善預后。然而，維生素D在PCOS發病中的具體作用機制尚不明確。探討維生素D及其受體在PCOS發病中的作用機制，有助于為PCOS的診治提供新思路。目前關于維生素D在PCOS治療中的應用研究偏少且存在爭議，仍需進一步深入研究。