三種新型降糖藥物的腎臟保護作用及安全性研究進展

陳霞，劉雅

(1遵義醫科大學，貴州遵義563003；2遵義醫科大學附屬成都市第二人民醫院)

糖尿病腎病(DKD)是糖尿病微血管病變的主要并發癥之一，以腎小球濾過率(eGFR)進行性下降和(或)持續性蛋白尿為主要表現。在我國有10%～40%的糖尿病患者合并DKD[1,2]。DKD一旦進入到大量蛋白尿階段，發展至終末期腎病(ESRD)的速度明顯快于其他腎臟病[3,4]。與非DKD的糖尿病患者相比，合并DKD者死亡風險明顯升高，且大多死于心血管事件[5]。目前主要是通過控制血糖、血壓及生活方式管理來預防DKD的發生。早期DKD治療除了危險因素控制，還應用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI/ARB)阻滯劑。雖然循證醫學證明ACEI/ARB阻滯劑能延緩慢性腎臟病(CKD)的進展，甚至減少ESRD的發生，但主要是在糖尿病合并高血壓且伴大量蛋白尿或eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的患者中獲益明顯，對于其他人群獲益證據不充分，甚至可能增加心血管風險[6]。目前并沒有足夠的證據表明或反駁某些傳統降糖藥物有腎臟保護作用[7]。與傳統藥物相比，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑、二肽基肽酶4(DPP4)抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑三類新型降糖藥物不僅有明確的降糖效果，還有較好的心血管安全性，除此之外，它們還有獨立于血糖調節之外的腎臟保護作用[8]。雖然許多研究顯示該三類新型降糖藥物都可改善蛋白尿或eGFR，但對于延緩ESRD及降低病死率是否有效，還需要進行更多大樣本、多中心、高質量的研究。現就GLP-1受體激動劑、DPP4抑制劑、SGLT2抑制劑的腎臟保護作用及安全性相關研究作一綜述。

1 GLP-1受體激動劑的腎臟保護作用及安全性

1.1 GLP-1受體激動劑的腎臟保護作用 GLP-1受體激動劑與內源性GLP-1具有同源性，屬于腸源性胰島素類似物，同時還能抵抗體內源性二肽基肽酶Ⅳ滅活，通過增加體內GLP-1的濃度及延長作用時間而發揮作用，目前主要有利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、度拉魯肽、阿必魯肽、索馬魯肽等藥物。GLP-1在刺激胰島β細胞分泌胰島素的同時，還能抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素。有文獻報道GLP-1不僅可以降糖，還可直接作用于腎臟而發揮腎臟保護功能，但具體機制并不十分清楚。有研究表明GLP-1既可抑制近端腎小管鈉離子重吸收、影響腎臟血流動力學改變從而減輕腎小球高濾狀態、降低尿蛋白;也能通過減輕水鈉潴留而達到降壓的作用;還可以激活GLP-1受體從而抑制血管緊張素Ⅱ在近端腎小管的激活、發揮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)作用。除此之外，GLP-1還被認為可能有抗炎、抗氧化、緩解腎小管間質增生和腎小球硬化、抑制腎小管細胞凋亡等潛在作用[9,10]。

雖然近年來大量臨床研究表明GLP-1受體激動劑能改善腎臟不同指標，延緩DKD的進展，但腎臟的主要獲益是因為蛋白尿明顯減少。在中度腎功能不全或大量蛋白尿患者中，利拉魯肽還有輕微的延緩eGFR下降的作用。有研究通過2年隨訪發現，索馬魯肽使腎臟復合結局的風險[大量蛋白尿、肌酐倍增且eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)、腎替代治療]下降35%，該研究以腎功能正常的糖尿病患者為主，僅約24.1%的2型糖尿病(T2DM)患者合并CKD[11]。LEADER研究進行了為期3.8年的隨訪，將腎臟病導致的死亡這一終點事件納入了腎臟復合結局，也得出了類似的結論，但復合結局的改善最主要得益于大量蛋白尿減少，也不受基線eGFR及尿白蛋白的影響。雖然利拉魯肽對于尿蛋白的改善作用比較明顯，能降低新發蛋白尿的發病率，在不同程度的eGFR及蛋白尿患者中都能降低尿白蛋白/肌酐比值(UACR)，但從總體來看，利拉魯肽對eGFR影響并不大，僅在CKD 3期或大量蛋白尿患者中eGFR得到輕微改善[12]。另一項研究表明利西拉肽即使在校正糖化血紅蛋白后仍能使糖尿病患者發生大量蛋白尿的風險下降19%[13]。上述研究表明，GLP受體激動劑雖然對eGFR影響較小，但在不同腎功能狀況的糖尿病患者中均能較大程度減少大量蛋白尿發生，還可能有降低新發蛋白尿發生風險的作用，并且不能完全通過降糖獲益來解釋，這為GLP-1受體激動劑用于DKD的早期預防及治療提供了臨床依據。

1.2 GLP-1受體激動劑的用藥安全性 近期一項Meta分析(不包含索馬魯肽)表明，所有GLP-1激動劑與安慰劑相比均能改善血糖、血壓及體質量，同時也增加胃腸道不良反應，其中1周1次使用艾塞拉魯肽周制劑嘔吐反應最小[14]。利拉魯肽、度拉魯肽、索馬魯肽即使在中重度腎功能不全患者中使用也是比較安全的[15]。有學者[16]對577例合并CKD 3～4期的糖尿病患者進行長達52周隨訪，發現度拉魯肽不僅與甘精胰島素達到了類似的降糖效果，也未增加高鉀血癥、水腫、尿路感染及嚴重不良事件的發生率；治療組的eGFR和血清肌酐較對照組差異無統計學意義，同時還減少了約50%的低血糖反應，雖然惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀明顯增加，但因死亡或不良事件導致治療中斷的比例并無明顯增加。目前尚無足夠證據證明該類藥物會增加胰腺炎、胰腺癌及甲狀腺髓樣癌的發生風險[17]，該類藥物主要以消化道不良反應為主，可以被多數患者所耐受，部分藥物還可較安全地用于CKD 4期的糖尿病腎病患者。

2 DPP4抑制劑的腎臟保護作用及安全性

2.1 DPP4抑制劑的腎臟保護作用 在食物消化時，結腸、十二指腸黏膜分泌腸促胰島素GIP、GLP-1，大約50%的胰島素是GIP和GLP-1刺激胰腺β細胞而分泌的[18]。DPP4抑制劑主要通過延緩體內GLP-1滅活從而發揮一系列的生物效應。目前主要代表藥物有西格列汀、利格列汀、阿格列汀、維格列汀、沙格列汀等。有研究發現DPP4抑制劑還可在T2DM早期腎臟損害時上調基質細胞衍生因子1表達、減輕腎臟的氧化應激[19]。但目前DPP4抑制劑作用于腎臟的機制并不完全清楚。

目前有3項大型臨床研究公布了腎臟相關獲益結果，顯示DPP4抑制劑可能有輕微的降尿蛋白作用，但不能改善腎小球濾過功能，且這一作用可能并不依賴于降糖作用。該三項研究納入的人群雖然都是T2DM合并心血管病高危人群，但TECOX和SAVOR-TIMI研究中以非CKD患者為主，CARMELINA研究參與者則大多合并CKD。在SAVOR-TIMI研究中，84.4%的患者腎功能正常或輕度受損，僅約36.8%的患者合并蛋白尿。與對照組相比，沙格列汀能延緩蛋白尿的進展，當eGFR≥30 mL/(min·1.73 m2)時，隨eGFR下降、UACR值下降的幅度越大，當eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)時沒有這種趨勢。然而在大量蛋白尿患者中UACR降低幅度是最明顯的。沙格列汀對UACR的改善作用似乎并不依賴于降糖作用，因為兩組的HbA1c差異無統計學意義，UACR與HbA1c的相關性也較小，推測沙格列汀可能還通過其他機制發揮腎臟保護作用。該研究中，評價腎功能的另一個重要指標eGFR并未得到改善[20]。這與另一項TECOs研究結果略微不同。TECOs研究在整個隨訪期間，西格列汀組UACR較對照組僅降低了約0.18 mg/g，并且在不同eGFR者UACR變化一致；此外，TECOs研究中，兩組腎小球濾過功能均有緩慢下降，且西格列汀組的eGFR一直略低于對照組。兩項研究均不能單純用血糖控制來解釋西格列汀對腎臟的保護作用[21]。針對該類藥物，最新的CARMELINA研究納入T2DM合并CKD的患者，受試者基線eGFR為54.6 mL/(min·1.73 m2)，80.1%的患者合并蛋白尿，最后結果顯示，利格列汀也不能保護腎小球濾過功能，僅在進一步探索分析時發現治療組蛋白尿進展的風險下降了14%[22]。因此，無論對于DKD的預防或治療，使用DPP4抑制劑的獲益可能都比較小，僅局限于減少或延緩蛋白尿的發生和進展，對eGFR及ESRD發生、死亡等腎臟終點事件的影響比較有限。

2.2 DPP4抑制劑的用藥安全性 多項研究發現不同類型的DPP4抑制劑耐受性均較好，并未增加低血糖、胰腺炎、心血管事件風險，這與最近一項Meta分析得出的結論一致[23]。有學者[24]對133例T2DM合并eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)的患者進行為期1年的隨訪，與對照組相比，兩組的總體不良事件發生率差異無統計學意義；雖然利格列汀組低血糖發生率高于對照組(分別為63.2%、49.2%)，但差異主要發生在背景藥物劑量未做調整的前12周，并且主要是治療組無癥狀低血糖發生率明顯增加，兩組嚴重低血糖及有癥狀低血糖發生率差異無統計學意義；同時，未發現利格列汀組腎損害或其他不良事件發生風險增加。因此，DPP4抑制劑不僅不良反應少，利格列汀還可足量用于DKD的各個階段。

3 SGLT2抑制劑的腎臟保護作用及安全性

3.1 SGLT2抑制劑的腎臟保護作用 SGLT2抑制劑作用于腎小管近端的SGLT2通道，減少腎小管近端對Na+、葡萄糖的重吸收，在降低血糖的同時，通過管球反饋收縮腎小球入球動脈，從而減輕腎小球高灌注、高濾過狀態，在糖尿病腎病的早期階段即可發揮保護作用[25]。目前SGLT2抑制劑主要包括達格列凈、恩格列凈和卡格列凈等藥物。有學者[26]發現SGLT2抑制劑還可增加尿中葡萄糖的排泄，改變腎小管的尿酸轉運活性，從而增加尿酸排泄，最終降低血尿酸濃度。另有研究發現SGLT2抑制劑也有降壓、降體質量、調節血脂等作用[27]。這些都提示SGLT2抑制劑可同時改善多種代謝紊亂而發揮腎臟保護作用。除此之外，一些基礎實驗中發現SGLT2抑制劑還可通過抗炎、抗氧化、減輕腎小管間質損傷、減輕腎臟炎癥及纖維化而保護腎臟[28]。

SGLT2抑制劑不僅能逆轉蛋白尿分級、保護腎小球的濾過功能、減少腎替代治療的風險，同時也是最先被證實可能有心血管方面獲益的一類藥物。目前針對該類藥物進行的EMPA-REG、CANVAS、DELARE三個大型研究均為SGLT2抑制劑用于糖尿病腎病治療提供了依據。最新公布結果的CREDENCE研究更是進一步證實該類藥物的腎臟保護作用。最后一個研究不僅納入的人群全部都是DKD患者，也是全球首個把腎臟相關的事件設為主要結局的大型RCT。EMPA-REG研究進行了為期3.1年的隨訪，其中僅約1/4的患者合并CKD 3期或微量蛋白尿，研究發現恩格列凈組較安慰劑組大量蛋白尿、血清肌酐翻倍且EGFR<45 mL/(min·1.73 m2)、腎臟替代治療的風險都有不同程度地降低，它們的復合結局風險亦下降了39%。同GLP-1受體激動劑一樣，腎臟復合結局的獲益是因為大量蛋白尿的減少，且在不同程度腎損害患者中獲益并無明顯差異。但該研究中恩格列凈并未使新發蛋白尿的發生率下降，因此用于蛋白尿的一級預防可能證據不充分；學者們還發現，對于eGFR的改善，高劑量的保護作用并不強于低劑量[29]。而CANVAS研究發現，坎格列凈不僅能預防蛋白尿的發生，甚至能逆轉蛋白尿的分級，最終使嚴重腎功能損害復合終點(eGFR持續下降超過40%、ESRD、腎臟原因致死)下降40%，遺憾的是ESRD、心血管死亡及ESRD或腎臟原因致死的復合結局發生率并未減少[30]。2018年底公布結果的DELARE研究也證實了達格列凈有類似的腎臟保護作用[31]。與DPP4抑制劑及GLP-1激動劑相比，SGLT2抑制劑在減少大量蛋白尿發生的同時，對不同腎功能患者都可達到延緩eGFR下降的效果，甚至可延緩腎替代治療的開始時間，但該藥預防蛋白尿的作用仍有待明確。

近期才公布結果的CREDENCE研究隨訪中位時間2.62年，納入了4 401例CKD 2～3期的DKD患者，其中60%的患者eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)，88%的患者UACR>300 mg/g。研究發現坎格列凈使DKD患者的eGFR每年減少下降2.74 mL/(min·1.73 m2)，血清肌酐翻倍和ESRD終點事件的發生風險分別下降40%和32%，主要結局ESRD、血清肌酐倍增、腎臟或心血管原因死亡的復合結局風險下降30%，還能減少透析、腎移植及因腎臟疾病死亡的復合風險。但治療組的心血管病死亡率及全因死亡率無明顯改善。該研究中RAAS抑制劑使用比例高達99%，兩組之間血壓、血糖也僅有輕微差異，并且對CKD 3b期患者仍有明顯的腎臟保護作用。上述結果為卡格列凈的腎臟保護作用提供了強有力的證據，也進一步提示卡格列凈對腎臟的保護機制可能是獨立于血糖調節作用之外的[32]。雖然SGLT2抑制劑減少心血管病死亡或全因死亡率證據尚不十分充分，但以上研究均提示SGLT2抑制劑不僅能延緩蛋白尿的發生、進展，還可保護腎小球濾過功能，延緩DKD的進展，最終使ESRD發生風險下降，降低透析、腎移植及因腎臟疾病死亡的復合風險，且腎臟獲益不受基線腎功能的影響。因此，該類藥物可用于DKD的預防及治療，只是對于能否預防新發蛋白尿目前還存在爭議。

3.2 SGLT2抑制劑的用藥安全性 多項大型研究分析發現，該類藥物并未明顯增加尿路感染、低血糖、高鉀血癥、會陰部壞死性筋膜炎的發生風險，但生殖器感染風險有所增加。也有研究表明，即使酮癥酸中毒發生率略有增加，也更容易發生在使用胰島素的人群中。雖然CANVAS研究提示坎格列凈可能會增加骨折、截肢的風險[29～31]，但CREDENCE研究在DKD患者中并未發現坎格列凈組截肢、骨折及酮癥酸中毒發生風險明顯增加[32]，尚不清楚為藥物不良反應抑或偶然發現。SGLT2抑制劑治療初期患者eGFR可出現短暫、迅速下降，但因為下降幅度較小，并不會使血清肌酐明顯增加或出現急性腎損傷。有學者通過進一步研究發現，T2DM合并中度腎功能不全的患者低血糖等不良事件發生率也未明顯增加[33,34]，因為該類藥物的療效依賴于eGFR，目前尚無T2DM合并CKD 4～5期患者的相關臨床數據。SGLT2抑制劑應用并不久，其藥物安全性可能需要進一步擴大樣本量、延長隨訪時間加以驗證。

綜上所述，新型降糖藥物不僅降糖效果好，低血糖反應少，同時還有獨立于血糖控制的腎臟保護作用。大量臨床研究報道了使用GLP-1激動劑、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑在腎臟方面不同程度的獲益。目前更多的證據表明腎臟獲益主要是因為減少了尿蛋白這一中間指標。也有研究發現，三種新型降糖藥物在全因死亡率、腎臟病或心血管疾病導致死亡終點事件方面的獲益證據并不充分。然而有學者通過薈萃分析發現，通過各種藥物減少蛋白尿與延緩ESRD的進展有密切關系[35]，基于此觀點，新型降糖藥物仍然有使DKD患者獲益的希望。值得一提的是，上述大型研究中大部分患者在接受新型降糖藥物干預的同時也接受了RAAS阻滯劑作為背景藥物治療，學者們仍觀察到了不同程度的腎臟獲益，尤其是SGLT2抑制劑的腎臟保護作用非常明顯，這為SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑或DPP4抑制劑與RAAS阻滯劑聯合用于延緩T2DM合并CKD的治療或為DKD的預防提供依據。新型降糖藥物不僅是繼ACEI/ARB抑制劑之后治療DKD的又一種有效手段，也有望在一定程度上預防DKD的發生，同時，這尚需更多高質量研究來證實。