入住ICU 24 h與72 h內早期腸內營養對重癥患者臨床預后影響的對比評價

趙健，董晨陽，栗東生，殷岳晗，喻文海，田鋒，郭瑩

(山東大學附屬省立醫院，濟南250021)

營養支持在改善危重疾病患者預后中起重要作用，腸內營養(EN)對危重癥患者尤其是胃腸道仍有功能的患者是必要的。最近更新的指南中均建議重癥患者應啟用早期腸內營養(EEN)[1]。然而現有指南建議的EEN啟動時間多為入住ICU 48 h甚至72 h以內，較寬的時間窗對預后仍有較大影響。隨著EEN理念的推廣，越來越多的ICU患者在入院24 h內即啟動EN。最新的一項Meta分析評價了入住ICU 24 h內啟動EN對重癥患者臨床預后的影響[6]。但對于入住ICU后24 h內與24～72 h啟動EN對重癥患者臨床預后的影響報道較少。2019年7～9月，我們通過檢索相關隨機對照研究(RCT)，對入院24 h與72 h內EEN對重癥患者臨床預后的影響進行對比評價。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方案 在Medline(www.PubMed.org)和EMBASE(www.EMBASE.com)數據庫中檢索重癥患者EEN相關文獻。檢索關鍵詞包括：Enteral Nutrition，Nutrition support，Critically ill，Critical care，Randomized controlled trials。文獻檢索截止日期為2019年9月1日。納入研究、結局評估、數據提取等至少由兩名研究者分別獨立進行，分歧由第三者進行判斷。

1.2 文獻納入標準 有關EEN與其他營養干預的RCT。EEN被定義為在患者入住ICU 72 h內通過任何喂養管提供標準EN。標準EN配方是指未補充額外谷氨酰胺、精氨酸或其他免疫營養成分的配方。對照組在入住ICU 72 h后提供EN，但不排除早期接受腸外營養(PN)。

1.3 觀察與評價指標 主要結局指標為病死率。次要結局指標包括肺炎發生率、住院時間、ICU住院時間及有創機械通氣持續時間。

1.4 統計學方法 采用RevMan5.3.5軟件進行分析。納入研究異質性較小(I2≤50%且P>0.05)，采用隨機效應模型進行分析。I2>50%且P≤0.05判定為存在明顯異質性，按照EEN起始時間在入住ICU 24 h內和入住ICU 24～72 h進行分組分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究情況 通過初步檢索得到683篇相關研究，其中508篇為RCT，初步評估后排除458篇研究，對剩余50篇研究進行全文評估，最后共納入30篇文獻，包括3 904例患者信息[3～32]。關于入住ICU 24 h內啟動EN的研究有16篇、涉及879例患者[3～18]，關于入住ICU 24～72 h啟動EN的研究有14篇、涉及3 025例患者[19～32]。30篇入選研究中，13篇研究涉及創傷患者，3篇涉及燒傷患者，4篇涉及腹部重大手術后患者，10篇涉及內科重癥患者。30篇研究中16篇入選重癥患者在入住ICU 24 h內即開始EN，其中1篇研究納入血流動力學不穩定患者并立即予以EN。對照組中有17篇研究予以患者腸外營養，11篇為延遲營養支持。

2.2 入選研究質量 所有研究均報道了RCT方法。13篇研究[13～18，26～32]描述了分配隱藏方案，2篇研究[3，24]未進行分配隱藏，15篇研究[4～12，19～23，25]未明確報道是否進行了分配隱藏。所有研究均未做到對研究者及參與者設盲，其中10篇研究[6，8，11，18，21，25，26，30～32]對結局評估者設盲。有2篇研究失訪率超過10%[3，14]。所有入選研究的隨訪偏倚及報道偏倚均為低風險。

2.3 結局指標評價

2.3.1 病死率 30篇研究均涉及了病死率分析[3～32]。與其他類型的營養支持相比，入住ICU后EEN并未明顯降低重癥患者的病死率(OR=0.96，95%CI0.83～1.11，P=0.59，I2=15%)。亞組分析顯示，入住ICU 24 h內EEN降低了病死率(OR=0.44，95%CI0.24～0.71，P=0.00，I2=0%)，而24～72 h內啟動EEN并未明顯降低病死率(OR=1.04，95%CI0.89～1.22，P=0.61，I2=0%)，24 h內EEN患者病死率低于24～72 h EEN(P=0.00，I2=90.9%)。納入文獻病死率漏斗圖顯示基本對稱，具有較低發表偏倚。敏感性分析結果顯示，Harvey等[32]研究對病死率整體影響較大，除外該篇研究后EEN組整體病死率明顯降低(OR=0.56，95%CI0.39～0.80，P=0.00，I2=0%)，但并未影響亞組分析結果中24～72 h EEN對病死率的影響。

2.3.2 肺炎發生率 文獻中21篇研究[3，4，6，9，10，12，13，15～21，23～29]進行了肺炎發生率分析。與所有其他類型營養支持相比，入住ICU后EEN明顯降低了肺炎發生率(OR=0.74，95%CI0.58～0.95，P=0.02，I2=50%)。納入文獻間具有異質性。亞組分析顯示，入住ICU 24 h內EEN降低了肺炎發生率(OR=0.59，95%CI0.43～0.81，P=0.001，I2=7%)，24～72 h EEN并未明顯降低肺炎發生率(OR=0.91，95%CI0.71～1.17，P=0.46，I2=37%)，24 h內EEN患者肺炎發生率低于24～72 h EEN(P=0.04，I2=77.2%)。

2.3.3 住院時間 14篇研究[3～6，10，12～14，19，21，23～26]報道了住院時間。與所有其他類型的營養支持相比，入住ICU后EEN并未明顯縮短住院時間(MD=-0.71，95%CI-2.60～1.17，P=0.46，I2=0%)。亞組分析顯示，入住ICU 24 h內EEN住院時間有減少趨勢但無統計學意義(MD=-2.06，95%CI-4.37～0.24，P=0.08，I2=0%)，24～72 h EEN并未明顯影響住院時間(MD=2.01，95%CI-1.26～5.28，P=0.23，I2=0%)，但24 h內EEN患者住院時間少于24～72 h EEN(P=0.05，I2=74.9%)。

2.3.4 ICU入住時間 文獻中12篇研究[4，6，12，14，15，17，20，23，25，28，31]進行了ICU入住時間分析。與所有其他類型的營養支持相比，入住ICU后EEN并未明顯縮短住院時間(MD=0.38，95%CI-2.13～2.89，P=0.77，I2=44%)。亞組分析顯示，入住ICU 24 h內EEN(MD=-0.90，95%CI-3.16～1.36，P=0.44，I2=16%)與24～72 h EEN(MD=4.24，95%CI-0.92～9.40，P=0.11，I2=48%)在縮短ICU住院時間上均無明顯優勢，兩種方案差異也無統計學意義。

2.3.5 機械通氣時間 文獻中10篇研究[4，6，8，14，15，17，20，23，25，26，32]進行了機械通氣時間分析。與所有其他類型的營養支持相比，入住ICU后EEN并未明顯縮短機械通氣時間(MD=0.00，95%CI-1.44～1.44，P=1.00，I2=18%)。亞組分析顯示，入住ICU 24 h內EEN(MD=-1.05，95%CI-3.01～0.90，P=0.29，I2=6%)與24～72 h EEN(MD=1.21，95%CI-1.10～3.53，P=0.30，I2=23%)在縮短機械通氣時間方面均無明顯優勢，且兩種方案差異無統計學意義。

3 討論

本研究共納入30篇RCT，對比分析EEN與其他形式營養支持(腸外營養或延遲EN或無EN)對重癥患者臨床預后的影響，并通過亞組分析探討EEN啟動時機對重癥患者臨床預后的影響。研究結果發現，EEN并未降低重癥患者病死率、住院時間、ICU入住時間及機械通氣時間，但明顯減少了肺炎發生率。本研究納入的30篇RCT質量均較高，針對主要結局指標發表偏倚的漏斗圖顯示基本對稱，表明納入研究整體符合薈萃分析方案。

EEN并未減少整體病死率，整體研究異質性也較小。這與最新發表的薈萃分析結果相似，但該研究主要集中在入住ICU 24 h內予以EEN與延遲營養支持或其他營養支持方案相比較[2]。EEN相關指南均建議入住ICU 24～48 h內予以EN[1]。本研究根據指南EEN定義，納入了所有符合EEN的RCT，通過亞組分析發現，與非EEN相比，入住ICU后24 h內EEN使得重癥患者病死率降低了6%，且低于入住ICU后24～72 h予以EEN。在敏感性分析中，排除Harvey等[32]研究后，EEN明顯降低了整體病死率，但在亞組分析中，入住ICU 24～72 h EEN仍然沒有影響病死率。這提示在亞組分析中，病死率結局是穩定的，但因Harvey等[32]研究入選患者數較多，會增加24～72 h內啟動EN組結果的比重，從而削弱24 h內EEN組的益處。因此，敏感性分析結果提示，24～72 h內EEN與延遲EN或PN相比并不會影響整體病死率，反而可能會掩蓋24 h內EEN降低病死率的獲益。因此，針對EEN定義應更加明確，范圍應更小。

因聚合結局在肺炎發生率中有較大異質性，同樣按照預先設定方案進行亞組分析，結果顯示入住ICU 24 h內EEN降低了肺炎發生率，與最新發表的Meta分析結果相一致[2]。而入住ICU 24～72 h予以EN并不會減少肺炎發生率。針對肺炎發生率的亞組分析結果仍然提示，EEN定義時間范圍過大會掩蓋24 h內EEN的益處。同樣，24 h內啟動EN有減少住院時間的趨勢，但這一效應仍被24～72 h啟動EN掩蓋。這與相關薈萃分析相一致[2]。在ICU入住時間及機械通氣時間方面，EEN組與對照組相比無統計學差異，這可能與納入研究報道方式不一致、有效數據較少有關。

由于不同的臨床試驗方案不完全相同，使得不同研究設計的RCT報道的臨床結局也不同。因此對試驗之間不同的設計因素進行分析有助于發現異質性的根本原因。本研究中，在肺炎發生率及住院時間上各研究間異質性較大，影響到整體結論的可靠性。通過預先設定的亞組分析，解決了組內異質性過大的問題，而本研究中組間具有統計學差異的異質性也驗證了啟動EN不同時機(24 h內與24～72 h)可明顯影響重癥患者臨床預后。究其原因，EEN目的不在于提供足夠的營養物質，而在于維護腸道屏障功能，促進腸道功能恢復。延遲EN啟動時間，即使24 h，患者肺炎發生率及病死率都會受到不同程度的影響。

重癥患者營養支持治療已經取得了較為可靠的結論。但在EEN啟動時機中，僅僅局限于24～48 h/72 h并不足夠準確，啟動時機范圍的擴大可能會掩蓋EEN本身的益處。部分臨床醫師擔憂過早啟動EN會對患者胃腸道功能造成負擔，甚至會加重胃腸道功能障礙，因此多將EEN定義為入住ICU 24～72 h。但最新的一項Ⅲ期臨床試驗顯示，即使在血流動力學不穩定患者立即予以滋養劑量EN，也并不會增加腸道缺血壞死發生率，反而會減少機械通氣時間[18，33]。為入住ICU或外科術后24 h內啟動EN提供了新的理論基礎。

盡管本研究納入30篇RCT，但僅比較了EEN與延遲或禁止EN的預后，盡管我們針對24 h內與24～72 h EEN進行了亞組分析，但尚未得出24 h內啟動EN或24～72 h啟動EN的直接證據。更多的RCT將進一步探討EEN啟動時機對重癥患者或外科術后患者臨床預后的影響，相關結論對更新EEN臨床實踐、改善患者預后具有重要意義。