醫用鈦合金表面改性技術研究進展

孫旭，郭澍，佟爽，楊淑德

(中國醫科大學附屬第一醫院，沈陽 110001)

創傷、腫瘤等造成的頜面骨缺損是整形外科醫生面臨的巨大挑戰，但目前尚未找到令人滿意的修復材料。近年來，組織工程學的迅速發展為臨床骨缺損的治療帶來了新的希望。目前，臨床應用的骨修復材料包括人工骨修復材料、同種異體骨及動物骨。常用的人工骨修復材料主要可分為三大類[1]，即金屬材料、陶瓷材料和高分子材料。金屬不僅擁有良好的導電能力和力學性能，而且可相對容易的被制備成各種復雜形狀。常用于骨修復材料的金屬有鈦合金、鈦、不銹鋼、鎂合金、鉆鉻合金等，其中鈦合金和鈦具有良好的生物相容性、力學強度、抗腐蝕能力。但是鈦合金和鈦具有生物惰性，在機體中主要通過物理嵌合的方式結合，這樣的結合缺乏穩定性，長期使用容易造成松動脫落。另外由于鈦與骨的熱膨脹系數存在差異，也造成了結合的不穩定[2]。因此，不同的鈦表面改性技術被提出，來滿足臨床應用需求。常見的植入材料表面改性方法主要包括兩個方面，一是植入材料表面疏松、粗糙化處理，二是植入材料表面涂層加載生物活性分子或藥物對其進行表面修飾[3]。這些方法可以有效提高植入材料的生物相容性和生物活性，促進植入材料—骨界面的整合。將這些能明顯能夠促進成骨細胞黏附、增殖、干細胞成骨分化的無機/有機物質覆涂在植入物的表面，并同時利用表面改性技術在植入材料的表面制備高度可控的結構來改善植入材料的生物學性能，從而促進植入材料周圍的骨形成和骨整合。現就醫用鈦合金表面改性技術研究進展情況綜述如下。

1 制備工藝改進技術

1.1 多孔化制備及微孔結構控制 批量化生產的金屬材料，外形、三維結構與人體骨組織貼合度欠佳，導致骨組織萎縮，甚至完全吸收。大量研究[4]發現，傳統的鈦及鈦合金因其彈性模量與骨組織相比仍較高，產生明顯的“應力遮擋”現象，在這種應力條件下，由于缺少足夠應力刺激，骨組織會出現退化，最終導致植入材料失去臨床治療效果。為了增強植入材料與骨組織之間的生物相容性，加速骨整合，有學者提出了在材料內部引入孔隙的方法，即多孔材料[5]。多孔鈦合金與傳統材料相比，其彈性模量明顯下降，并且其強度和彈性模量可以通過對孔隙結構的控制來達到與骨組織的力學性能相匹配的目的；更重要的是多孔鈦合金材料的應力—應變曲線，彈性變形后有一個較長的應力平臺，能夠更好的應對外來沖擊力，起到減震緩沖和抗沖擊的作用，這對人體承重部位的應力具有重要的意義。同時多孔鈦合金材料的多孔結構及粗糙的內外表面，有利于成骨細胞的黏附、增殖和分化，促進新生骨組織長入，使植入材料與骨組織之間形成穩定的生物固定，并最終整合成為一個整體[6]。此外，多孔鈦合金材料具有獨特的三維孔道，能夠使營養物質在植入體中更好的輸送，促進骨組織再生與重建，加速愈合過程[7]。

1.2 表面微納米化處理 鈦合金表面微納米化，有利于體內細胞的黏附、增殖與分化。實現金屬材料表面微納米化的常用方法有[8]：①表面涂層：將具有納米尺度的顆粒添加在材料表面，形成一個與基體化學成分相容的納米結構表層，該方法的特點是晶粒尺寸和納米層的厚度可以調整、納米層的晶粒大小均勻、表層與基體之間有明顯界面，不足之處是材料外形尺寸與處理前相比略有增加；該技術的關鍵是在保證表層晶粒不增大的前提下實現表層與基體以及表層納米顆粒之間的牢固結合。②材料微納米化：采用非平衡處理方法可增加金屬材料表面粗糙度和自由能，使金屬材料逐漸細化至微納米量級，該方法的特點是晶粒尺寸沿厚度方向逐漸增大、納米層與基體之間不存在界面、材料外形尺寸與處理前相比變化不大。目前常用的方法有非平衡熱力學法和表面機械研磨處理。③混合法：將表面涂層與納米化技術相結合，該方法綜合了上述方法的優缺點。金屬材料表面微納米化后，其新的表面結構和理化狀態，不僅提高了材料自身的力學性能，更使其具備了納米材料的生物學優點[9]。

2 提高表面涂層生物活性技術

2.1 羥基磷灰石(HA)涂層 HA是人體骨組織的重要無機組成成分，可大大提高鈦合金表面活性。當HA植入人體內后，能夠促進鈣、磷游離出鈦合金而被人體吸收，新組織在骨組織表面以及HA涂層表面同時生長，有利于植入物的穩定。HA顆粒越細，其生物活性越高。常用的HA涂層表面改性的方法是等離子噴涂技術[10]，該方法能夠使涂層與骨組織發生化學結合，并在結合界面處形成對人體有益的鈣、磷過渡區。不過等離子噴涂HA涂層與鈦合金的結合強度較低，隨著植入體內時間的延長，在外力作用及體液侵蝕下涂層容易脫落，縮短了使用年限[11]。為增強涂層與基體間結合的強度，可采用粉末冶金法、自蔓延高溫合成法、離心鑄造法、激光熔覆法、氣相沉積法等方法，制備新型的功能梯度涂層[12]。HA涂層具有多孔結構，其孔隙率、孔隙的尺寸是影響骨誘導作用的重要因素。Chan等[13]將不同支架孔隙率(22.5%、32.0%、46.0%)的HA植入綿羊體內，發現隨著孔隙率的增加，植入材料的骨誘導作用明顯增強。有學者認為，支架孔隙率的增加可以為成骨細胞增殖過程中蛋白質的活化及植入物周圍血管生成提供較大的接觸面積[14]。Cheng等[15]認為，磷酸鈣植入物表面從周圍內環境中吸附成骨相關生物活性因子(如骨形態發生蛋白2)是其促進骨誘導作用的重要原因，而較大孔隙率的涂層吸附血清中促成骨分化的有關蛋白質的能力也更強。因此，多孔HA涂層不但可以促進成骨細胞長入，還能促進成骨細胞的分化，最終獲得良好的成骨效果。

2.2 石墨烯涂層 2004年，英國曼徹斯特大學物理學家Novoselov和Geim通過膠帶微機械分離法成功從石墨中分離出單層碳原子結構，即石墨烯[16]。穩定的分子結構使石墨烯具有高機械強度、高比表面積、高導電導熱、低密度等優良的物理特性[17]，兩位科學家也因此獲得了2010年諾貝爾物理學獎。科學家們發現，通過不同小分子基團的化學修飾可形成不同的石墨烯衍生物，如氧化石墨烯、還原氧化石墨烯、碳納米管等，這些性質各異的材料共同組成了的石墨烯材料家族，常用于生物材料改性的石墨烯衍生物是氧化石墨烯。在大量的對石墨烯及其衍生物改性復合材料促進成骨的研究中，研究者發現支架材料負載石墨烯后的表現出更好的細胞相容性及骨再生誘導能力，并探索了其促進骨再生的機制。Kumar等[18]通過體外培養人間充質干細胞，證明氧化石墨烯能夠增加成骨因子的吸附，從而促進干細胞的成骨分化。實驗證實，石墨烯能夠富集培養液中的地塞米松和β-甘油磷酸這兩種經典成骨誘導物，促進人骨髓間充質干細胞向成骨細胞的分化[19]。另外，還原氧化石墨烯—羥磷灰石復合材料能夠調節成骨相關蛋白的表達，促進基質的成熟和鈣化。

3 表面聚合物修飾技術

3.1 聚乙二醇(PEG) PEG是最常用來作為抗蛋白質吸附涂層的聚合物，可用來修飾鈦及鈦合金材料、醫用不銹鋼材料表面等。PEG的主鏈是以-O-CH2-CH2-為重復單元的結構，具有較強的水合能力。當把PEG修飾到材料表面后，高分子鏈會在表面吸附水分子，形成水化層，從而阻止蛋白質在材料表面吸附，起到抗污作用[20]。

3.2 多糖 多糖是一類天然高分子材料，例如殼聚糖、透明質酸、海藻酸、淀粉、纖維素、葡聚糖等，通常親水性較好的多糖，如海藻酸和透明質酸[21]可以用來制備抗蛋白質吸附表面修飾。Hwang等[22]制備了基于HA和多巴胺衍生物的涂層，將該涂層修飾在鈦表面，可以用來促進成骨細胞在材料表面的增殖。

3.3 兩性離子聚合物 常見的兩性離子聚合物包括聚磷酸酯甜菜堿、聚磺酸甜菜堿、聚羧酸甜菜堿等，其含有的兩性離子擁有極強的親水性，聚合物涂層在被修飾的材料表面可以結合大量水分子形成緊密的水合層，并且呈電中性，從而使得生物分子不容易吸附在材料表面，可以達到提高生物相容性的作用[23]。

3.4 類多肽 類多肽是與生物多肽分子結構類似的人工合成的聚氨基酸，因其結構與聚多肽不完全一樣不容易被酶解，經類多肽修飾過的植入材料具有較高的抗生物降解能力。Rechenmacher等[24]制備了一種多肽—類多肽共聚物，實驗證明聚合物固定在鈦合金材料表面具有良好的穩定性和抗蛋白質吸附的性能。

3.5 聚(甲基)丙烯酸衍生物 該類聚合物包括聚甲基丙烯酸羥丙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、聚(2-羥乙基丙烯酰胺)等。Ren等[25]在鈦基底材料上得到寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯和2-羥乙基丙烯酰胺的無規聚合物涂層，該涂層表現出良好的生物相容性和抗細胞吸附的性能，增強了細胞在鈦材料表面的黏附，有效地促進骨整合。Wu等[26]在鈦材料表面橋接PHEAA聚合物，并以二氯苯氧氯酚修飾，使得材料表面具有很好的抗蛋白質吸附和抗微生物生長的性能。

4 抗菌涂層修飾技術

醫學鈦及鈦合金植入材料在植入人體后經常遇到感染問題。一方面要減少細菌污染，包括在植入材料之前徹底治愈慢性感染、生物材料植入過程保證嚴格的無菌操作和用預防性應用抗生素等。另一方面，生物材料的性能應該得到改善和提高，最有效的方法之一是生物醫學鈦合金的表面改性。

4.1 活性抗菌涂層 活性抗菌涂層可以主動釋放抗菌成分，頭孢菌素、羧芐青霉素、阿莫西林、頭孢霉素、萬古霉素等抗生素已用于骨水泥和HA涂層中，但涂層添加方法和最佳釋放動力還未得到有效解決。有學者[27]將釋放藥物洗必泰吸附在氧化鈦涂層，具有良好的抗菌作用。此外在鈦合金表面進行透明質酸、殼聚糖等聚合物修飾，也可以起到很好的抗菌作用。

4.2 非抗生素涂層 鑒于抗生素耐藥性和其他風險，近年來非抗生素涂層的研究一直發展迅速。銀元素具有廣譜抗菌特性，不易產生耐藥性，含銀的抗菌涂層是抗生素涂層最有效的替代品[28]。有學者通過兩步法微弧氧化處理，將大量銀元素引入鈦合金材料表面，并通過擴散、離子交換、溶出等過程實現銀元素平穩、長期的釋放[29]。實驗證實，載銀多孔涂層具有良好的抗菌效果，并能保持較長的抗菌作用時間，這與涂層中銀元素的質量百分比、銀/二氧化鈦復合無機抗菌劑在鈦合金基體表面形成的抗菌層有關。

綜上所述，鈦合金綜合性能優異，可廣泛地應用在醫療領域。目前醫用鈦合金的生物活性、生物相容性、耐磨及耐蝕性能取得重大進步，但表面改性還存在一些困擾，主要有涂層與基體結合強度不夠、單一改性方法要滿足多種生物學性能需求比較困難等。因此研究新的涂層制備方法以及制備復合涂層將成為表面改性的主要發展方向。