阿加曲班注射液靜滴治療早期進展性腦卒中效果觀察

屈征，王瑞，石秋艷，高敬華，孫原，楊斌，王翠蘭

(1華北理工大學附屬醫院，河北唐山 063000；2唐山市第五人民醫院)

急性缺血性腦卒中具有高致殘率、高致死率的特點，目前已成為危害我國居民健康的首位原因[1]。進展性腦卒中(PIS)作為缺血性腦卒中的一個亞型，發病率占整個缺血性腦卒中的13.3%～36.8%[2,3]，由于發病后早期神經功能缺損癥狀呈階梯狀加重，給患者生活造成沉重負擔。早期靜脈溶栓是治療PIS的有效方法，但由于存在時間窗等因素的限制，使得能夠接受靜脈溶栓的患者不足5%[4,5]。因此，對于PIS患者目前仍然是常規抗血小板、降至穩定斑塊等治療[6]。盡管抗凝治療能夠改善缺血性腦卒中患者神經功能缺損癥狀，但由于急性期抗凝后出血并發的風險較高，因此對于患者早期抗凝治療一直存在爭議，但上述結論僅建立在傳統抗凝藥物如華法林、肝素等治療的基礎上[7,8]。阿加曲班為一種新型抗凝劑，其作用機制為直接凝血酶抑制劑，具有起效快、半衰期短、安全性高等優點[9]。2017年12月～2019年1月，我們采用阿加曲班注射液靜滴治療PIS患者32例，取得良好療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取華北理工大學附屬醫院收治的早期PIS患者68例，男44例，女24例；年齡40～79歲。診斷標準：按照2004年歐洲進展性腦卒中研究組所制訂的以斯堪的那維亞(SSS) 評分為標準，在發病最初48 h內任意2次評估，SSS評分中的意識水平、上肢、下肢或眼球運動評分降低≥2分，和(或)語言功能評分降低≥3分定義為早期PIS。納入標準：①年齡在18～80歲；②符合早期PIS定義；③顱腦CT排除顱內出血；④入院時NHISS評分<18分；⑤患者或患者家屬簽署阿加曲班治療同意書。排除標準：①6 h內接受過靜脈溶栓治療；②48 h內應用過低分子肝素、華法林、利伐沙班等抗凝藥物；③各種實驗室檢查異常，指標異常(如APTT，INR，血小板計數)；④近期(3個月)存在活動性內臟出血、主動脈弓夾層等；⑤合并嚴重肝腎功能不全、血液系統疾病；⑥患者或患者家屬拒絕簽署治療同意書。本研究經醫院倫理委員會批準實施，且在應用藥物治療前與患者及其患者家屬詳細溝通，充分告知治療方案的可能出現的風險、獲益以及不良反應，并簽署知情同意書。所有患者隨機分為觀察組(32例)和對照組(36例)。

1.2 阿加曲班注射液靜滴方法 依據2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南，兩組患者均給予常規降至固斑、活血化瘀、脫水降顱壓等治療。住院過程中，按照專業臨床神經內科醫師的經驗，根據每位患者的具體情況，選用適當的藥物控制患者血壓、血糖等，兩組患者治療周期均為14 d。①觀察組治療方案：接受治療的前2天內每天給予阿加曲班注射液60 mg，加用生理鹽水500 mL稀釋，持續24 h靜脈泵入。后3～7天每天20 mg，其中每12 h 1次，每次10 mg，加用100 mL生理鹽水稀釋，持續靜滴3 h，同時給予阿司匹林腸溶片100 mg抗血小板聚集以及降脂穩定斑塊、建立側枝循環、清除自由基、營養腦細胞等常規治療。②對照組治療方案：口服阿司匹林腸溶片100 mg抗血小板聚集，以及降脂穩定斑塊、建立側枝循環、清除自由基、營養腦細胞等常規治療。

1.3 觀察方法 依據1995年中華神經科學會制訂的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》進行神經功能缺損程度(NHISS評分)評價，評估兩組治療前及治療第14天神經功能；根據NHISS評分計算總有效率，總有效率=基本痊愈+顯著改善+改善/總例數。Barthel指數(BI)評定患者治療前及治療第14天生活活動能力。按照《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》分別計算患者前、后循環治療有效率，以治療后NISS評分較入院時減少30%以上定義為治療有效。治療后第7天復查顱腦CT、肝腎功能及凝血指標，記錄PLT、AST、ALT、BUN、CR、PT、APTT、INR、FIB。觀察住院用藥期間有無皮疹、咳血、黑便、血尿、淺表皮膚出血點、內臟出血、癥狀性顱腦出血等不良反應。

2 結果

2.1 兩組治療前及治療第14天 NHISS評分、BI指數比較 治療前及治療第14天NHISS評分、BI指數比較見表1。

表1 兩組治療前及治療第14天NHISS評分、BI指數比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2.2 兩組治療第14天總有效率比較 觀察組基本痊愈3例，顯著改善8例，改善15例，無變化5例，惡化1例，死亡0例，總有效率為81.3%；對照組基本痊愈1例，顯著改善10例，改善9例，無變化12例，惡化4例，死亡0例，總有效率為55.6%；兩組總有效率比較，P<0.05。

2.3 兩組患者前、后循環梗死治療有效率比較 觀察組前循環梗死患者11例，經治療后神經功能改善6例，治療有效率為54.5%；對照組前循環梗死者12例，經治療后神經功能改善5例，治療有效率為41.7%，兩組前循環治療有效率比較，P>0.05。觀察組后循環梗死患者9例，經治療后神經功能改善7例，治療有效率為77.8%；對照組后循環梗死患者13例，經治療后神經功能改善3例，治療有效率為22.2%，兩組后循環治療有效率比較，P<0.05。

2.4 兩組治療前及治療第7天實驗室指標比較 治療前及治療第7天實驗室指標比較見表2，由表2可知，兩組治療前及治療第7天實驗室指標組內及組間比較均無統計學差異(P均>0.05)。

表2 治療前及治療7 d實驗室指標比較(分，

2.5 兩組不良反應發生率比較 觀察組血尿(鏡下)2例，黑便3例，不良反應發生率為15.7%；對照組血尿(鏡下)1例，黑便2例，咳血1例，不良反應發生率為11.2%；兩組不良反應發生率比較，P>0.05。

3 討論

急性缺血性腦卒中是指由各種腦血管病變所導致的腦部血液供應障礙，進而出現言語不清、肢體無力等神經功能缺損癥狀的一類臨床綜合征。PIS是指缺血性腦卒中在發病后的一段時間內經過醫療手段治療后病情仍呈現階梯式進展的臨床過程[10]，目前尚無統一定義，國際上通常以2004年歐洲進展性腦卒中研究組所制訂的以斯堪的那維亞(SSS)評分為評定標準[11]。PIS具有發病機制復雜、危險因素多、神經功能缺損癥狀重、致死率高、預后差等特點，臨床上仍以傳統抗血小板聚集、他汀藥物降脂、清除自由基以及營養腦細胞等常規腦血病治療，其神經功能缺損癥狀往往得不到理想的效果。

阿加曲班為一種新型抗凝藥物，主要成分為合成的左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，是一種選擇性的直接凝血酶抑制劑，可逆性地與凝血酶活性位點結合，化學名稱(2R,4R)-4-甲基-1[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉基)磺酸]-L-精氨酸]-2-哌啶甲酸，分子式為C23H36N6O5S，分子量為208.63 400，不依賴抗凝血酶Ⅲ，可深入血栓內部，有效抑制與纖維蛋白結合的凝血酶[12]。阿加曲班其分子量僅為527 D，可穿過纖維蛋白柵欄進入血栓內部，滅活血栓內部與纖維蛋白結合的凝血酶針對局部血栓起到抗凝、間接溶栓的作用，減少腦動脈血栓二次形成，促發血管再通。在肝臟中經P450系統中的CYP3A4/5羥化作用代謝，半衰期一般在39～51 min。藥物監測指標為APTT，控制在原水平的1.5～3倍，停藥后可迅速恢復至正常值，且阿加曲班不會誘導自身抗體的生成，也不會與肝素誘導的抗體發生相互作用[13]。既往研究[14]顯示，PIS患者發病24 h內即有凝血酶和D-二聚體顯著升高。另一項研究顯示，在缺血性腦卒中的早期，凝血酶能夠損害神經元，因此阿加曲班可通過抑制凝血酶而達到保護神經元的目的，也被成為一種神經保護劑[15]。對于急性缺血性腦卒中患者早期使用阿加曲班治療的僅有3項小樣本隨機對照試驗，1例來自北美，2例來自日本[16～18]，這些研究表明阿加曲班早期抗凝治療對于急性缺血性腦卒中患者是有效和安全的。近期研究[19]經篩選后對來自日本4 578例缺血性腦卒中患者進行了回顧性分析，其中觀察組與對照組各2 289例，治療后發現兩組患者改良mRS評分、顱內癥狀出血均無顯著差異。此外，阿加曲班目前已廣泛應用于肝素誘導的血小板減少癥、動脈閉塞以及血液凈化中的抗凝等治療，取得了很好的抗凝效果。本研究顯示，與治療前比較，兩組治療后NHISS評分減少、BI指數增加，說明兩組治療方案均有效；觀察組治療后總有效率高于對照組，尤其對于后循環梗死患者臨床療效顯著，這與既往報道結果一致。在不良反應發生率方面，兩組患者治療1周后復查顱腦CT均未見出血，實驗室指標較治療前比較無顯著差異且均在正常范圍內；同時我們記錄了出血相關并發癥，結果發現兩組不良反應發生率比較無差異，這說明阿加曲班可能是安全的。

總之，阿加曲班注射液靜滴治療早期PIS效果較好，且不良反應發生率低。