乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤的病理學(xué)、影像學(xué)、生物學(xué)特征研究進(jìn)展

于炳文，彭紹鵬，胡元元，王明明，劉建雄

(1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，蘭州 730000；2甘肅省人民醫(yī)院)

乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(PGNT)臨床比較少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中僅有90余例病例的相關(guān)報(bào)道，最早的研究報(bào)道要追蹤到1977年[1,2]。在2007年新修訂的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分類中，將PGNT歸入混合性神經(jīng)元—膠質(zhì)瘤中的一個(gè)獨(dú)立實(shí)體腫瘤[3]。PGNT具有雙相分化模式，可雙向分化為單層扁平狀和假?gòu)?fù)層小立方體狀的星型膠質(zhì)細(xì)胞，排列形成類似于假乳頭狀的結(jié)構(gòu)，在這些假乳頭狀結(jié)構(gòu)之間存在突觸素陽(yáng)性神經(jīng)元細(xì)胞成片的分布。Schlamann等[4]統(tǒng)計(jì)分析了71例PGNT病例，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病年齡為4～75歲，且大多為40歲以下青年人群[5]。CT和MRI顯示PGNT位于幕上深部腦室旁，多共同累及額葉和顳葉，瘤周表現(xiàn)為邊界相對(duì)清楚的囊性腫物，增強(qiáng)可見(jiàn)囊壁強(qiáng)化明顯，少數(shù)影像學(xué)表現(xiàn)為實(shí)性腫物。現(xiàn)就PGNT病理學(xué)、影像學(xué)、生物學(xué)特征研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 PGNT的病理學(xué)特征

1.1 組織病理學(xué)特征 ①肉眼觀察：PGNT大體標(biāo)本多表現(xiàn)為嚢實(shí)性瘤體，部分為實(shí)性瘤體，其囊內(nèi)可見(jiàn)附壁結(jié)節(jié)，很少會(huì)表現(xiàn)出明顯的占位效應(yīng)。PGNT質(zhì)地較軟，偶有鈣化灶出現(xiàn)在瘤體內(nèi)，一般較少出現(xiàn)出血和壞死。②普通顯微鏡下觀察：PGNT的一般組織形態(tài)學(xué)特征比較明顯，表現(xiàn)為類似于乳頭狀結(jié)構(gòu)，稱之為假乳頭結(jié)構(gòu)，它是由單層扁平狀和假?gòu)?fù)層小立方體狀的膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞核為圓形，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)胞漿量偏少，這些成分細(xì)胞包繞著已經(jīng)透明變性的血管。在這些假乳頭狀的結(jié)構(gòu)之間，成片或成灶狀的散在分布著大小不等的神經(jīng)元細(xì)胞，偶見(jiàn)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和(或)大小適中的“神經(jīng)節(jié)樣細(xì)胞”，輕度核異型，增殖指數(shù)較低[6]。并且在這些神經(jīng)元細(xì)胞之外，在乳頭狀結(jié)構(gòu)間隙之中，還可以看到一些細(xì)胞核偏于細(xì)胞一側(cè)、胞質(zhì)一般表現(xiàn)為嗜酸性、透明樣變的細(xì)胞，通常這些膠質(zhì)細(xì)胞沒(méi)有核異型性也沒(méi)有分裂活性。在這些腫瘤實(shí)體周圍常伴有羅森塔纖維、嗜酸性顆粒、hemosiderin和點(diǎn)狀或片狀鈣化的增生膠質(zhì)組織，因其含有散亂的腫瘤細(xì)胞，致使腫瘤邊界相對(duì)不清[7]。

1.2 免疫表型特征 通過(guò)對(duì)PGNT腫瘤細(xì)胞免疫組化染色，可以明顯觀察到乳頭狀結(jié)構(gòu)，由一層或多層扁平立方細(xì)胞排列的透明樣變血管組成，細(xì)胞小而均勻，細(xì)胞核常淡染，胞質(zhì)含量較少，膠質(zhì)和神經(jīng)元成分的比例因病例不同而不同，神經(jīng)元成分通常位于巢或片層的偽頂之間[8]，偶見(jiàn)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、或“神經(jīng)節(jié)樣細(xì)胞”分布[3]。PGNT細(xì)胞成分表現(xiàn)為GFAP的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，它們可以與突觸囊蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等神經(jīng)元分泌物特異性標(biāo)記、結(jié)合。

1.3 超微結(jié)構(gòu)特征 PGNT的超微結(jié)構(gòu)特征的研究中較少被報(bào)道。Bouvier-Labit等[9]發(fā)現(xiàn)PGNT中有3種共存的細(xì)胞：含有膠質(zhì)細(xì)胞絲的細(xì)胞、含有長(zhǎng)的突起和真性突觸的細(xì)胞及具有低分化特征的細(xì)胞這三種特征性細(xì)胞。PGNT細(xì)胞的核周細(xì)胞質(zhì)有大量的高爾基體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和許多的溶酶體。雖然絕大多數(shù)的PGNT是根據(jù)GFAP陽(yáng)性和突觸素陽(yáng)性的假乳頭狀結(jié)構(gòu)診斷的，但是超微結(jié)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)這三類特征性細(xì)胞可以很好的在臨床上做出鑒別診斷。

1.4 分子遺傳學(xué)特征 Bridge等[10]發(fā)現(xiàn)，PGNT中t(9；17)(q31；q24)基因轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生新的融合基因SLC44A1-PRKCA，并認(rèn)為SLC44A1-PRKCA可能與PGNT的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。Faria等[11]發(fā)現(xiàn)，PGNT7號(hào)染色體上7p22上有斷裂位點(diǎn)，在7p14～q12上有高擴(kuò)增區(qū)域，其可能與PGNT發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Gessi等[12]發(fā)現(xiàn)1例FGFR1 N546 K突變的PGNT，并認(rèn)為其可能與PGNT發(fā)病相關(guān)。目前，DNA甲基化已被證明是腫瘤分類和分子亞類鑒定的有力工具。此外，該方法還可以補(bǔ)充和改善目前免疫組化對(duì)中樞神經(jīng)腫瘤診斷的精度。Pages等[13]發(fā)現(xiàn)，PGNTs中SLC44 A1-PRKCA融合信號(hào)恒定，而對(duì)照組PGNT模擬物均未顯示SLC44 A1-PRKCA融合信號(hào)；提示PGNT屬于低級(jí)別膠質(zhì)瘤，其與MAPK信號(hào)通路密切相關(guān)，而SLC44A1-PRKCA融合基因似乎可用來(lái)提高PTNG的診斷。Hou等[14]通過(guò)對(duì)28例診斷為PTNG的病例分析，發(fā)現(xiàn)在PGNT中存在一個(gè)含PRKCA的融合基因與特定的Fc甲基化蛋白保持恒定的一致性，將其稱為MC PGNT，而所有病理診斷為PGNT的腫瘤均可見(jiàn)這些性狀，因此建議將MC PGNT甲基化、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤PRKCA融合基因作為PGNT診斷的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。

2 PGNT的影像學(xué)特征及影像鑒別診斷

PGNT影像學(xué)方面也具有很多特征性表現(xiàn)，其多位于幕上深部腦室旁白質(zhì)區(qū)域，多發(fā)部位為額葉和顳葉，多伴鈣化，偶可見(jiàn)瘤體內(nèi)出血，因發(fā)生多接近側(cè)腦室，故推測(cè)其起源是多能性室管膜下干細(xì)胞，常與室管膜腫瘤、脈絡(luò)叢癌、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、高級(jí)別星形細(xì)胞瘤等進(jìn)行影像學(xué)鑒別。

2.1 影像學(xué)特征 PGNT影像學(xué)表現(xiàn)大多數(shù)位于幕上區(qū)域，見(jiàn)于深部腦室旁白質(zhì)區(qū)域，共同累及額葉和顳葉[3,13,15,16]，非典型部位包括后顱窩[17]、松果體部和腦室內(nèi)[17,18]。T1 WI、T2 WI和FLAIR表現(xiàn)為囊實(shí)性或?qū)嵭阅[塊，囊性成分表現(xiàn)為T(mén)1、T2、FLAIR高信號(hào)，實(shí)性成分表現(xiàn)為T(mén)1、T2、FLAIR低信號(hào)。對(duì)比增強(qiáng)T1 MPRAGE sequence表現(xiàn)為周圍壁強(qiáng)化，實(shí)質(zhì)成分和間隔增強(qiáng)不均勻。SWI圖像則顯示固體組分和隔膜中有強(qiáng)化現(xiàn)象。朱建彬等[19]認(rèn)為，可將PGNT分為三型：①腦室周圍白質(zhì)型：腫瘤位于腦室周圍白質(zhì)區(qū)域內(nèi)，且絕大多數(shù)與側(cè)腦室相鄰，此型最為常見(jiàn)；②腦表型：表現(xiàn)為遠(yuǎn)離腦室的皮層、皮層下腫瘤；③腦室型：腫瘤位于腦室內(nèi)，此型極少見(jiàn)。大多數(shù)PGNT病變接近側(cè)腦室，故很多人推測(cè)其起源是多能性室管膜下干細(xì)胞，這一假設(shè)被Govindan等[20]部分證實(shí)，并對(duì)部分病例的觀察和研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)偶有鈣化，特別是間質(zhì)中的鈣化。Komori等[2]發(fā)現(xiàn)，8例PGNTs患者中有4例存在鈣化，而Tan等[21]發(fā)現(xiàn)4例PGNTs患者中有3例表現(xiàn)為大片狀鈣化，Yadav等[6]發(fā)現(xiàn)7例PGNTs中3例患者出現(xiàn)鈣化。出血在PGNTs中并不常見(jiàn)，僅有少數(shù)病例被描述為出血[11,22,23]，其中1例為淺表鐵質(zhì)沉積癥。

2.2 影像鑒別診斷

2.2.1 室管膜腫瘤 起源于室管膜細(xì)胞的顱內(nèi)腫瘤，好發(fā)于腦室周圍、顳頂枕交界區(qū)，小兒多見(jiàn)，CT平掃呈菜花狀的等密度或等、低混雜密度腫塊，常有鈣化存在。腫瘤多為不規(guī)則菜花狀，常有囊性病變，MRT1 WI呈稍低信號(hào)或等信號(hào)，T2 WI為稍高信號(hào)，信號(hào)不均質(zhì)使其主要特點(diǎn)，原因多與瘤體內(nèi)鈣化、出血、壞死相關(guān)，增強(qiáng)掃描常見(jiàn)中等強(qiáng)化。其臨床癥狀也多以癲癇癥狀為首發(fā)，可見(jiàn)阻塞性腦積水。

2.2.2 脈絡(luò)叢癌(惡性脈絡(luò)叢乳頭狀瘤) 起源于脈絡(luò)叢上皮或腦室壁膠質(zhì)細(xì)胞，因而該腫瘤常常表現(xiàn)為腦脊液分泌過(guò)量的特性，小兒多見(jiàn)，腫瘤組織表面多呈顆粒狀，伴絨毛狀物質(zhì)附著生長(zhǎng)，呈桑葚狀改變。腫瘤內(nèi)可見(jiàn)囊變和出血壞死、鈣化灶；CT平掃呈等或略高密度，邊緣清晰但瘤體輪廓表現(xiàn)為不規(guī)則，似菜花狀，有分葉，瘤體內(nèi)可見(jiàn)鈣化灶，MRT1 WI呈等信號(hào)或略低信號(hào)，低于腦實(shí)質(zhì)信號(hào)但比腦脊液信號(hào)高。MRT1W2則呈高信號(hào)，瘤體與腦脊液分界清楚，增強(qiáng)掃描時(shí)可見(jiàn)腫瘤強(qiáng)化明顯。

2.2.3 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 神經(jīng)上皮性腫瘤，一般位于小腦幕上，好發(fā)于額葉的表淺部位，其他部位依次為顳葉、頂葉、枕葉?；颊叨嘁蚤L(zhǎng)時(shí)間局灶性癲癇為首發(fā)癥狀，其CT表現(xiàn)數(shù)呈低密度，少數(shù)略高，鈣化多見(jiàn)，較為典型者的影像學(xué)表現(xiàn)為，條狀彎曲的鈣化灶盤(pán)踞在瘤體內(nèi)并占據(jù)大部分瘤體，其多表現(xiàn)為實(shí)體腫瘤，一般很少有囊變和出血，影像學(xué)上常表現(xiàn)為較輕的占位效應(yīng)，很少出現(xiàn)瘤體周圍水腫，強(qiáng)化不明顯或無(wú)強(qiáng)化。MR T1WI、T2 WI可見(jiàn)不規(guī)則低信號(hào)影(為鈣化所致)，大多數(shù)腫瘤多為圓形或橢圓形，邊界清楚，瘤周水腫無(wú)或輕度，占位效應(yīng)輕，與Ⅲ、Ⅳ級(jí)星形細(xì)胞瘤不易區(qū)分。

2.2.4 高級(jí)別星形細(xì)胞瘤 間變型星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，多發(fā)于中老年人，分化不良，呈惡性彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，瘤體形狀不規(guī)則，瘤體于周圍腦組織界線不清，因其生長(zhǎng)速度較快，極易出現(xiàn)瘤體內(nèi)卒中和壞死，惡性程度高，侵襲性較強(qiáng)，故腫瘤周圍因壓迫，靜脈回流受阻而水腫明顯，CT表現(xiàn)為低信號(hào)、等信號(hào)共存的混雜密度影，瘤周水腫明顯，界線不清，常存在明顯的占位效應(yīng)。增強(qiáng)多數(shù)出現(xiàn)不均勻強(qiáng)化；MRI表現(xiàn)為T(mén)1WI、T2WI表現(xiàn)為不均勻信號(hào)影，瘤內(nèi)常見(jiàn)囊變、出血，鈣化少見(jiàn)，增強(qiáng)呈明顯不規(guī)則強(qiáng)化。此外，PGNT還需與好發(fā)于側(cè)腦室及其周圍的其他腫瘤相鑒別。

3 PGNT的生物學(xué)特征

雖然部分文獻(xiàn)報(bào)道了部分PGNTs可發(fā)生復(fù)發(fā)或者有惡性轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)，但文獻(xiàn)中大多數(shù)的病例報(bào)道均指向其多為良性病變，可于手術(shù)治療后，無(wú)需再行放療、化療等輔助治療便可獲得一個(gè)較好預(yù)后。有報(bào)道稱這些腫瘤細(xì)胞可以改變其低增殖活性，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂忻鞔_惡性潛能的腫瘤[24]。大多數(shù)PGNT的Ki-67指數(shù)低于5%，通常在1%～2%[2]，這可能解釋了為什么它會(huì)傾向于表現(xiàn)出良性的病程[6，25]。國(guó)外報(bào)告的2例Ki-67指數(shù)高的成人PGNT患者，1例Ki-67位15%(34歲男性)和1例Ki-67位10%(67歲男性)[6]，前者接受切除和化療，隨訪5年后無(wú)病[12]，后者接受切除和放化治療，但在6個(gè)月時(shí)臨床進(jìn)展[6]。Fujita等[26]描述了1例為男性患者(37歲)，在持續(xù)隨訪10年后復(fù)發(fā)，該例患者的Ki-67明顯的處于一個(gè)臨界高值。Momota等[27]報(bào)道了一名12歲男孩的復(fù)發(fā)(作為一種新的腫瘤類型)，其最初的腫瘤(PGNT)表現(xiàn)為壞死、微血管增生和高的Ki-67(14%)。Goethe等[28]報(bào)道了1例(67歲女性，2年后復(fù)發(fā))，患者最初的Ki-67在6%～7%，而在復(fù)發(fā)時(shí)是25%，反映了大量增加的增殖活性，表明在一定程度上，PGNT可表現(xiàn)為惡性發(fā)展的生物學(xué)潛能。

綜上所述，PGNT大體常表現(xiàn)為囊實(shí)性或?qū)嵭粤鲶w，偶見(jiàn)瘤內(nèi)鈣化；病理呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，由單層扁平狀和假?gòu)?fù)層小立方體狀的膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，表現(xiàn)為GFAP的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，可以與突觸囊蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等神經(jīng)元分泌物特異性標(biāo)記、結(jié)合，并發(fā)現(xiàn)SLC44A1-PRKCA可能與PGNT的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。PGNT影像學(xué)檢查顯示多位于幕上深部腦室旁白質(zhì)區(qū)域，多發(fā)部位為額葉和顳葉，多伴鈣化，偶可見(jiàn)瘤體內(nèi)出血，常與室管膜腫瘤、脈絡(luò)叢癌、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、高級(jí)別星形細(xì)胞瘤等進(jìn)行影像學(xué)鑒別。PGNT生物學(xué)特征表現(xiàn)為惰性，生長(zhǎng)速度慢，常常僅表現(xiàn)為占位效應(yīng)，而一般不存在浸潤(rùn)、侵犯、轉(zhuǎn)移等惡性行為，但有時(shí)也存在形態(tài)學(xué)上不典型性或者惡向轉(zhuǎn)變的特征。因此，對(duì)于PGNT生物學(xué)特征的認(rèn)定來(lái)說(shuō)，尚需更多的病例數(shù)以及更為長(zhǎng)期的隨訪來(lái)了解；并且可在分子遺傳學(xué)特征方面進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以期發(fā)現(xiàn)其可能的、指向特定的分子特征，從而對(duì)有惡變傾向的PGNT予以輔助治療從而獲得更好的療效及預(yù)后，或許能為臨床治療提供嶄新的方向。