“扶正治癌”理論的科學內涵＊

田建輝，席志超，羅 斌，闕祖俊，徐宏喜，劉嘉湘

（1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200032；2.上海市中醫藥研究院中醫腫瘤研究所上海 200032；3.上海中醫藥大學中藥學院 上海 201203；4.中藥創新藥物研發上海高校工程研究中心 上海 201203）

2018 年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)最新數據表明，惡性腫瘤已經成為全球第二位致死性疾病。肺癌是全球范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，約70%的肺癌患者確診時已屬中晚期，失去手術機會。盡管肺癌患者經過綜合治療有一定近期療效，但是這些以“消瘤”為目標的治療策略，忽略了人體內在的抗癌能力，綜合治療效果并不理想。國醫大師劉嘉湘基于大量臨床實踐，將中華文明特有的健康疾病觀融入到腫瘤發病規律的探索。在上世紀70年代首先提出“扶正”為主治療癌癥的觀點，建立了以人為本、扶正為主、病證結合為特色的肺癌綜合防治體系，將干預的重點從“人患之癌”轉變到“患癌之人”，顯著提高了治療效果，5年生存率達到24.22%[2-5]。歷經長期系統研究和總結，逐漸形成了完整的“道、法、術、理”完整的“扶正治癌”學術思想體系。從免疫衰老、免疫監視、免疫逃逸以及誘導腫瘤細胞凋亡等角度揭示肺癌患者“正氣虧虛”的生物學基礎和“扶正治癌”防治肺癌的免疫調控機制，促進了肺癌發病機制的認識[6-8]。系列研究成果確立了中醫藥在惡性腫瘤綜合治療中的重要地位，提高了惡性腫瘤的整體療效，促進了中醫腫瘤學科的發展，取得了良好的社會效益。

1“扶正治癌”學術思想體系的形成與發展

20 世紀60 年代中西醫治療癌癥均以“攻毒”“殺瘤”為主，其主要治療策略是減輕腫瘤負荷，患者短期有一定療效，但總體的生存不佳[9]。劉嘉湘教授在長期實踐的基礎上，結合中醫學對惡性腫瘤的認識，于1972年最先提出“扶正法”治療腫瘤的觀點，并逐步完善和形成了“道、法、術、理”完整的“扶正治癌”學術思想體系。其“道”為“以人為本，人瘤并重”，提示癌癥治療目標是提高“人”的生活質量、延長其生存期為主要目的，消減局部之“瘤”不能以損傷整體正氣為代價；其“法”為“扶正治癌，辨證論治”，堅持辨證論治為主的個體化治療，扶正為主，佐以祛邪，恢復陰陽平衡；其“術”是“形神并調，內外兼治”，要有機整合各種中西醫內外治法、重視心身調攝達到扶正目的；其“理”為“調控免疫，精準治癌”，通過辨證達到精準治療，以提高患者免疫功能治療腫瘤[10-13]。這一理論及學術思想與2018年諾貝爾生理或醫學獎獲的獲獎理由——“解除免疫抑制治療腫瘤的療法”的理念高度契合。

2“扶正治癌”指導肺癌治療顯著提高療效

劉嘉湘積極引入循證醫學研究方法，先后承擔國家“六五”、“七五”、“八五”、“十一五”國家科技部科研計劃項目，系統研究扶正方藥治療肺癌的療效。采用隨機對照方法研究中醫扶正法為主辨證治療晚期III、IV 期原發性肺腺癌的臨床療效，結果顯示，中醫治療組病灶縮小穩定率為67.83%，治后1、3、5 年遠期生存率分別為60.94%、31.86%和24.22%，中位生存期417天（13.9 月）；化療組病灶縮小穩定率為48.12%，治后1、3、5 年生存率分別為36.67%、24.56%和0%，中位生存期為256天（8.8個月），中醫治療組治后生存質量及免疫功能的改善等均優于同期化療對照組，5 年生存率顯著提高[14]。

研究還發現“扶正治癌”學術思想指導的中醫藥治療具有明確防治肺癌復發轉移的作用。研究課題對187 例III 期晚期非小細胞肺癌患者遠處（指對側肺、肝、骨、腦、皮下等）轉移情況分析發現，益肺抗瘤飲組的遠處轉移率為23.52%，益肺抗瘤飲聯合化療組為20.00%，單純化療組為35.71%，證實益肺抗瘤飲單獨或聯合化療具有顯著的預防轉移作用[15]。

3 扶正治癌的科學基礎

3.1 延緩免疫衰老是“扶正治癌”預防腫瘤發病的重要機制

“扶正治癌”學術思想認為人體正氣虧虛是腫瘤發病的重要基礎。常見實體瘤如肺癌、胃癌、腸癌、肝癌等普遍是從40歲開始進入發病高峰期，提示惡性腫瘤是在人體衰老基礎上的一種疾病?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗氛撌觯骸澳凶印?五八，腎氣衰，發墮齒槁”、“女子……五七，陽明脈衰，面始焦，發始墮”、“年四十而陰氣自半也，起居衰也”，提示人至中年，先天腎氣和后天脾胃之氣均開始衰敗，整體機能開始由盛轉衰是惡性腫瘤高發的病理基礎。

研究發現增齡引起的胸腺萎縮是產生免疫衰老（Immunosenescence）的關鍵機制，是誘導惡性腫瘤發生的重要基礎[16]，其顯著特點是初始T 細胞的減少和CD8+記憶T細胞的增加[17]。田建輝[18]等發現健康人群隨著年齡增高出現典型的免疫衰老表現。此外，本課題組研究發現中藥復方金復康口服液具有降低D-半乳糖誘導的免疫衰老小鼠肺癌移植瘤模型發病率及延緩免疫器官（胸腺、脾臟等）衰老的作用，證實干預免疫衰老具有預防腫瘤發生的作用[19]。上述研究證實免疫衰老導致的免疫監視、免疫殺傷功能下降，可能導致循環腫瘤細胞的逃逸，誘導腫瘤轉移與復發。故延緩免疫衰老可能是“扶正治癌”防治轉移的重要機制。

3.2 調控“免疫編輯”是“扶正治癌”防治肺癌的重要科學內涵

腫瘤免疫治療始于20 世紀初，但直到2002 年Schreiber等提出腫瘤“免疫編輯（Cancer Immunoediting）”理論，推進腫瘤免疫治療研究迅速進展[20,21]；2012 年Chen提出腫瘤免疫周期的概念，認為腫瘤免疫發生是級聯反應，要持續保持免疫系統對腫瘤細胞的識別功能[22]；2018 年PD1/PD-L1 制劑聯合化療治療肺癌顯著臨床獲益，已經成為晚期肺癌的一線治療方案，充分證實了免疫治療的巨大潛力[23]。

腫瘤免疫治療理論和臨床治療逐步成熟，證實了腫瘤治療理念由“消瘤”逐漸向調節腫瘤微環境轉變，體現了以恢復機體自我抗病能力抑制腫瘤生長的策略取得臨床顯效。

劉嘉湘教授自上世紀70 年代提出“扶正法”學術觀點后，就開始從免疫角度研究肺癌發病的機理，大量的臨床研究與基礎研究證實免疫衰老、免疫編輯、神經-內分泌-免疫等功能的紊亂是惡性腫瘤發生的關鍵原因。首先，在1985年開始研究虛證肺癌患者外周血中微量元素及免疫細胞在患者生存中的作用[24]；接著以免疫系統中T 淋巴細胞為主展開了中醫藥“扶正法”改善晚期患者生存期的機制研究[25]；通過前瞻性隨機對照研究發現益肺抗瘤飲單獨和與化療應用可顯著提高自然殺傷細胞和效應T 細胞活性和細胞數（CD3）、輔助性T細胞（CD4）、CD4/CD8比值，降低抑制性T 細胞（CD8），提高CD4/CD8 比值。益氣養陰解毒方可提高干擾素（Interferons，IFN）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）和IL-2 表達，降低血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤生長因子-β（Tumor grow factor，TGF-β）、可溶性細胞毒淋巴細胞相關抗原-4（Soluble cytolytic T lymphocyteassociated antigen，sCTLA-4）、程序性死亡受體-1/配體-1（Programmed cell death protein 1/Legend，PD-1/L1）等免疫逃逸相關因子的水平[26]；其次，以神經-內分泌-免疫系統為切入點，研究扶正中藥對機體內環境中免疫水平的整體干預,發現扶正方藥有增強細胞免疫功能和促進淋巴因子分泌作用，且與降低神經內分泌網絡的下行通道β-內啡肽、雌二醇的含量，消除細胞免疫功能的抑制有關[27]；并對免疫系統中Th1/Th2的平衡、細胞因子之間的相互作用展開研究，發現中醫藥存在多途徑、多靶點干預免疫系統的特征[28,29]；采用建立的一系列的體內外研究平臺中，發現“扶正法”指導下的中藥復方具有逆轉免疫逃逸的作用，同時可以增強外周免疫T 細胞對循環腫瘤細胞的殺傷作用，以及干預IDO調控免疫微環境的作用[18,30,31]。

綜上所述，“扶正治癌”理論指導下的中醫綜合治療方法，對惡性腫瘤發病過程中免疫系統的免疫清除、免疫平衡及免疫逃逸等階段均具有一定的干預作用，同時也具有延緩免疫衰老的作用，揭示了中醫藥防治惡性腫瘤的機制之一可能是通過干預免疫系統，達到提高自身的抗病能力的，從而延長臨床生存時間。

3.3 干預腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡或衰老是“扶正治癌”的重要作用機制

干預腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤細胞凋亡和衰老也是“扶正治癌”的重要作用機制。體外研究發現扶正中藥新方能全面抑制肺腺癌細胞DNA、RNA和蛋白質的合成，影響腫瘤細胞周期的進程；對SPC-A-1 肺腺癌和Lewis 肺癌細胞阻滯作用是發生于G0/G1 期至S 期之間，從而降低進入增殖周期細胞的比例[32]。H3K4Me3表觀遺傳分析顯示，金復康可通過改變肺癌細胞H3K4Me3 組蛋白修飾水平，進而抑制肺癌細胞增殖，促進肺癌細胞凋亡。此外，金復康還通過調控肺癌細胞多聚腺苷酸化修飾，進而起到抗腫瘤的作用。金復康可通過激活AIFM2基因的表達，進而促進順鉑誘導的細胞毒作用；以及通過活化Fas 和DR4 的表達進而誘導肺癌細胞凋亡[33]。此外，金復康口服液可以通過干預耐藥相關蛋白而顯著抑制Lewis肺癌Sca-1+干細胞亞群增殖[34]；金復康口服液通過調控p16/RB 信號通路誘導人肺癌循環腫瘤細胞（CTC-TJH-01 細胞）發生衰老[35]。

4“扶正治癌”指導惡性腫瘤防治研究

4.1“扶正治癌”思想指導下創新肺癌發病的核心病機—“正虛伏毒”假說為預防肺癌復發轉移提供理論依據

惡性腫瘤的早期干預具有重要臨床意義。例如Ⅰa 期非NSCLC 術后患者的5 年生存期為73%，及至Ⅲa期急劇下降至24%，而Ⅳ期患者的生存期劇降至4%左右[36]。但是針對早期肺癌術后患者，不論是化療、靶向治療、免疫治療，均未有突破性進展。其根本原因是無論肺癌高?；颊哌€是術后患者，臨床上均不能檢出明確的病灶，而現有的臨床治療常規方法手術、放療和化療、免疫靶向治療等均針對具體腫瘤病灶干預。因此，缺乏成熟的指導理論是主要的制約因素。

筆者基于“扶正治癌”的學術思想指導，積極融合現代腫瘤學最新進展和中醫學對惡性腫瘤發病的獨特認識，將免疫衰老、免疫逃逸、慢性炎癥、循環腫瘤細胞（Circulating tumor cells,CTCs）、腫瘤干細胞（Cancer stem cell,CSC））以及靜止期腫瘤細胞和肺癌的整體病程聯系起來，并根據惡性腫瘤發病隱匿、病勢纏綿、病情復雜、病程遷延的特點，提出“正虛伏毒”為肺癌發病的核心病機，在腫瘤的發生發展及復發轉移中處于關鍵環節[37]。其中“正虛”主要是免疫功能紊亂，如免疫衰老、免疫逃逸；而“伏毒（邪）”指患者體內存在CSCs和CTCs、靜止期腫瘤細胞等，具有“毒自內生，深伏血道，內藏臟腑，流注全身，伺機為患，正盛則伏而不發，正虛則出而為病”的特征。并進行臨床研究驗證發現健康人隨著年齡增高并發免疫衰老現象[19]，臨床研究發現具有免疫抑制功能的髓源性抑制細胞與非小細胞肺癌的臨床分期密切相關[38]，提示免疫衰老和免疫逃逸是腫瘤發生發展的重要基礎。發現“伏毒”循環腫瘤細胞與非小細胞肺癌的臨床分期具有正相關[39]，而采用金復康口服液可以抑制CTC 細胞克隆的形成，誘導CTC細胞發生凋，將CTC細胞增殖阻滯在S期。

“正虛伏毒”的觀點提示，在臨床上沒有明顯臨床癥狀時也要考慮不斷扶助正氣以清透伏毒而防治其發病。從現代醫學的角度理解則是調控免疫功能，逆轉免疫逃逸，促進CTC、CSC 或靜止期腫瘤細胞的清除，從而預防腫瘤的發生發展；近期李稍等研究1446種中藥成分，結論表明扶正中藥抗腫瘤的主要作用機制是對腫瘤微環境的調控和預防惡性腫瘤發生，而非直接殺死腫瘤細胞[40]。表明中醫扶正藥物對靜止期腫瘤細胞的調控，在腫瘤防治領域將顯示出巨大的發展潛力，這將進一步論證“正虛伏毒”的觀點。

4.2 靶向靜止期癌細胞或將成為腫瘤防治的新策略，是落實“治未病”方針的重要切入點

靜止期癌細胞是指暫停細胞分裂，處于G0期的癌細胞，目前已在多種腫瘤中證實了其存在[41-43]。靜止期癌細胞具有耗能低、對放化療不敏感等生物學特征，多種類型的腫瘤細胞均可以進入靜止期以促進自身的存活，包括：腫瘤細胞[44]、腫瘤干細胞[45]和循環腫瘤細胞[46]等。靜止期癌細胞不但會造成放化療的失敗，一旦重新激活之后會造成癌癥的惡化、轉移和復發[47]。這些潛伏的靜止期癌細胞參與構成了“伏毒”，機體正氣不足時便伺機為患。

近年來，靜止期癌細胞在惡性腫瘤防治中的重要性已經得到越來越多的關注，癌細胞在靜止期和增殖期相互轉換過程中的影響因素和分子機理，以及靶向靜止期癌細胞的藥物研究都已經有了一些進展。中醫藥在腫瘤患者手術或放化療后的無病階段使用極為普遍，臨床發現其具有增效減毒和延長患者中位生存期的輔助治療作用。目前已經證實中藥中的成分具有多重抑制靜止期癌細胞的作用，例如，相對于增殖期的乳腺癌細胞，靈芝（Ganoderma lucidum）中含有的兩個化合物ergosterol peroxide 和ganodermanondiol 可以更加敏感地殺死靜止期乳腺癌細胞，具有一定的特異性[48]。此外，云南藤黃（Garcinia yunnanensis Hu）中的藤黃酮K（Guttiferone K）對靜止期前列腺癌細胞的重新激活具有很好的抑制作用，其主要的作用機理是通過穩定FBXW7蛋白來加速c-MYC 蛋白的降解。動物實驗也證明預防性給予Guttiferone K 可以顯著性抑制靜止期PC-3 細胞形成腫瘤的大小和生長速度，提示Guttiferone K具有潛在的延緩前列腺癌復發的作用[49]。

總體來說，對于靜止期癌細胞的生物學特征及藥物發現的研究領域，還處于初期階段。若能系統地闡明癌細胞進出靜止期的關鍵機制，并基于此開發靶向靜止期癌細胞的治療藥物，將會為預防腫瘤惡化、轉移、復發及提升放化療作用提供新的策略，可以達到瘥后防復的作用。

目前研究初步揭示“扶正治癌”方藥具有對機體免疫機能調控和靜止期腫瘤細胞干預的雙重作用，但具體的調控規律尚待深入探索。建議更深入開展靜止期腫瘤細胞的理論、臨床和基礎研究，充分認識其在腫瘤發病中與周圍環境相互作用促進腫瘤發病的重要作用和機制，進而尋找干預的靶點和途徑，有望大大提高腫瘤防治的總體療效。