奧沙利鉑相關周圍神經病變的中醫藥外治進展＊

孫 焱，李 丹，曹 雯，霍介格

（1.南京中醫藥大學第三臨床醫學院 南京 210023；2.南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院 南京 210028）

奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）是第三代鉑類抗腫瘤藥物，具有抗瘤譜廣，消化道反應、骨髓抑制等副反應輕的優點，為臨床治療消化系統腫瘤的常用藥物[1]。OXA與氟尿嘧啶（5-FU）有較好的協同作用，二者聯合使用的FOLFOX方案是結直腸癌標準化療方案[2]。奧沙利鉑相關周圍神經病變（Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy，OIPN）是OXA 的主要副作用，發生率可高達89%[3]。目前OIPN 的產生機制不明，NCCN 指南暫無推薦治療，調整化療劑量是預防OIPN的有效方法。

1 現代醫學對OIPN的認識

OIPN 的臨床表現有急性與慢性之區別。急性神經病變是在首次給藥數小時至2天內出現冷觸發性手足、口周、咽喉的感覺異常和肌肉痙攣；慢性神經病變則表現為持續性手足麻木、刺痛、或感覺異常，甚至精細動作困難，它是由于鉑類化合物在背根神經節累積導致神經元萎縮和凋亡，其癥狀發生與OXA的總累積劑量有關[4]。有65-98% 的患者在第1次治療期間和之后立即出現冷誘導或冷加重的神經性疼痛癥狀，越早出現癥狀的患者在隨后的治療周期中更容易出現日益嚴重的神經病變[5]。

OIPN的發生機制尚無定論，目前多認為急性神經病變的機制為OXA 代謝產物草酸離子與鈣和鎂發生螯合反應，改變了鈉離子通道，引起不應期延長，導致感覺-運動神經元傳導亢進，使周圍神經出現暫時性的敏感性和興奮性升高[6]。慢性神經病變與鉑蓄積有關，蓄積于背根神經節的鉑類達到一定劑量后，通過水合作用與神經元DNA 形成復合物，導致神經元凋亡，從而出現持續性四肢感覺異常[7]。

目前臨床防治OIPN的主要方法有保護神經、影響離子通道、鎮靜止痛等。神經保護劑如還原型谷胱甘肽、氨磷汀、維生素B等均被報道對OIPN有預防作用[8-10]，但臨床證據級別不高。影響離子通道的藥物如鈣鎂合劑在現有Ⅲ期臨床研究和系統評價結果中，均顯示其對OIPN 無預防作用[11,12]。鎮靜類藥物如文拉法辛對OIPN 的防治作用尚存在爭議[13]。總體上目前臨床尚無特異性干預方法。

2 中醫學對OIPN的認識

OIPN 以四肢感覺異常、麻木刺痛為主要臨床表現，與中醫的肌膚麻木不仁之癥相一致，屬中醫學“痹證”、“血痹”、“不仁”之病，目前多數醫家認為OIPN 屬“血痹”范疇[14,15]。《靈樞·九針》：“邪入于陰，則為血痹”，這里的“陰”指陰血，這句話簡要闡釋了血痹的病機在于邪毒入侵血脈，損傷氣血，致血行不暢，四末失養。OIPN有遇冷觸發或加重的特點，故認為其病機還與陰寒凝滯相關，臨床常以活血通絡、益氣養血、溫經散寒為治療原則。中醫對于OIPN的防治方法較多，臨床療效顯著，除內服中藥外，還有中藥外治、針灸等。

外治法是中醫防治疾病的重要方法，《內經》載：“上之下之，摩之浴之，薄之劫之，開之發之，適事為故”[16]，指出按摩、藥液洗浴是治療疾病的方法之一。仲景在《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證第一》中云：“四肢才覺重滯，即導引、吐納、針灸、膏摩，勿令九竅閉塞”[17]，認為在疾病早期用外治法能夠治療疾病，預防傳變。清代醫家吳尚先認為:“外治之理即內治之理，外治之藥即內治之藥，所異者法耳”[18]。中藥外治是將中藥外用于局部，其優勢在于提高了局部藥物濃度，使藥物直達病所。目前，中藥外治被臨床廣泛用于防治OIPN，并有較好的療效。

3 中醫外治治法

3.1 活血化瘀法

徐敏等[19]認為OIPN屬中醫學“痹證”范疇，其病機以正虛為本，氣滯血瘀為標，以自擬活血化瘀外洗方取得較好療效。研究將40例接受OXA化療的腫瘤患者,隨機分為治療組和對照組各20例，治療組以活血化瘀方外洗，對照組無干預措施；結果顯示，治療組OIPN發生率為25% ，對照組為60% ，兩組差異有統計學意義（P<0.01）。袁野[20]認為OIPN 由營血虧虛，因虛生風而致四肢手足的麻木，運用“治風先治血，血行風自滅”的方法，自擬活血通經湯外用防治OIPN，將55例使用OXA 化療患者隨機分為治療組27 例及對照組28 例，治療組以活血通經湯泡洗，對照組僅以溫水浸泡四肢，治療組OIPN的發病率為48.1% ，對照組神經毒性的發病率為82.1% ，兩組差異存在統計學意義（P < 0.05）。湯秀紅[21]認為本病由于正氣不足、邪毒內侵而致血瘀、血虛為患，并將40例OXA化療患者隨機分為治療組和對照組各20 例，治療組給予自擬活血通絡方外洗，對照組予甲鈷胺肌注；結果顯示，治療組有效率為75% ，對照組僅為35% ，兩組對比有顯著差異（P<0.05），表明該活血通絡外洗方療效優于甲鈷胺。中醫外治常用的活血化瘀藥有紅花、川芎、姜黃、延胡索等。研究表明，紅花中的羥基紅花黃色素（HSYA）能夠抑制血小板活化，改善局部微循環，從而發揮發揮保護神經細胞的作用[22]；姜黃中的姜黃素可減輕線粒體功能障礙所導致的氧化應激，從而緩解OIPN[23]；川芎嗪能夠增強Nrf2 調節谷胱甘肽，并抑制缺氧誘導的因子NOX2 以增加活性氧產生，改善氧化應激，保護神經活性[24]；延胡索素可通過激動和拮抗多巴胺D受體減輕慢性神經痛[25]。

3.2 溫經散寒法

吳盛[26]結合OIPN遇冷加重的特點，認為本病證屬陽虛寒凝經脈，將60例接受OXA化療的患者分為治療組和對照組各30 例，治療組以自擬溫經通絡方外洗，對照組無干預措施，結果發現治療組Ⅲ-Ⅳ級感覺神經毒性級發生率為3.4% ，對照組Ⅲ-Ⅳ級感覺神經毒性發生率為11.7% ，差異有統計學意義，而2 組總神經毒性發生率差異無統計學意義。楊春娣[27]應用具有溫經散寒功效的外洗方防治OXA所致神經病變，并指出本病主要病機為寒凝經脈，當以“溫經散寒”為治療大法，根據此治法自擬桂枝細辛湯外洗用于OXA化療患者，結果顯示化療后中藥熏洗組出現神經毒性程度輕于單純化療組（P<0.05）。黃維娜等[28]將溫陽與活血并用，將79 例OXA 化療患者分為中藥組40 例和對照組39例，中藥組以桂枝、川芎、紅花、桑枝、牛膝五味中藥煎湯外洗，對照組以溫水浸泡四肢，評價療效發現中藥組神經毒性發生率為55.0% ，與對照組發生率（79.5% ）相比有明顯差異（P<0.05）。溫經散寒常用桂枝、肉桂、附子等，桂枝和肉桂中的桂皮醛可抑制NO生成及iNOS 和COX-2 的蛋白表達，起保護神經的作用[29]；附子及其有效成分尼奧寧（neoline）能有效減輕OXA誘導的DRG神經元中神經突伸長的減少，緩解小鼠的冷痛和機械痛的癥狀[30]。

3.3 益氣養血法

孫一予等[31]認為麻為血痹，木為氣虛，OIPN 麻木兼見，故為氣血兩虛。唐武軍等[32]認為OIPN病機為氣血虧虛，痰瘀阻滯導致經絡不通，自擬養血溫經通絡泡洗方用于54 例OXA 化療患者，對照組51 例給予單純化療，化療結束后兩組比較，發生率和嚴重程度均明顯降低（P<0.05）。黃振步等[33]認為OIPN屬于“血痹”范疇，其病機以氣血兩虛為本，并觀察仲景治療血痹之黃芪桂枝五物湯之療效，將60例使用OXA化療的患者分為治療組和對照組各30 例，治療組以該方熏洗足部，對照組以單純化療，發現研究組神經毒性發生率為26.7% ,對照組為83.3% ,兩者差異有統計學意義（P<0.01），同時，研究組與對照組相比，感覺神經傳導速度下降幅度較小（P<0.01），而兩組運動神經傳導速度治療前后無明顯差異，提示黃芪桂枝五物湯外洗主要作用于感覺神經，而對運動神經無明顯影響。Cheng等[34]發現黃芪桂枝五物湯提取物AC591 能夠下調炎癥和免疫反應，減輕背根神經節的損傷。益氣養血常用中藥有黃芪、桂枝、當歸、人參等，黃芪水醇提取物對奧沙利鉑誘導的脂質過氧化、蛋白質和DNA氧化有保護作用[35]；當歸中的綠原酸、槲皮素和木犀草素可保護神經2A 細胞，并清除羥自由基和細胞內活性氧，以達到抗氧化應激、保護神經細胞的作用；人參中的人參皂苷能夠回升NGF 水平，減少DRG 細胞的凋亡，減緩鉑蓄積導致的神經毒性[36]。

3.4 祛濕通絡法

姜靖雯等[37]認為化療藥物屬于外邪濕毒，濕毒內侵導致瘀阻血脈，故見四肢麻木疼痛，臨床觀察具有祛風濕通經絡的四藤一仙湯外洗對OIPN的預防作用，將150例接受OXA化療的患者隨機分為預防組和對照組各75 例，治療組予四藤一仙湯外洗，對照組以單純化療，結果顯示預防組的OIPN 發生率、嚴重程度較對照組有顯著降低，且預防組患者OXA累積劑量高于對照組（P<0.05），故得出結論：四藤一仙湯外洗能夠降低OIPN 發生率、減輕嚴重程度、增加患者對OXA的耐受劑量。侯愛畫等[38]用濕熱浸淫，氣滯血瘀解釋OIPN的病機,治療以清熱化濕,活血通絡為法，將66 例患者隨機分為治療組32例及對照組34例，治療組予化療加柏川熏洗液外洗，對照組予單純化療，結果治療組神經毒性發生率較對照組明顯降低（P<0.05）。祛濕通絡常用中藥有黃柏、雞血藤、忍冬藤、威靈仙等，雞血藤提取物SCE通過減少JNK和p38MAPK神經膠質細胞活化，減輕氧化應激和細胞凋亡，并且能夠提高腦源性神經營養因子（BDNF）的水平；黃柏中的小檗堿可逆轉Aβ 25-35 誘導的神經細胞凋亡[39]，具有神經細胞保護作用，其作用靶點及對OIPN 的治療效果尚需進一步研究；目前忍冬藤、威靈仙對OIPN的作用機制尚不明確，可能與其抗炎作用有關[40,41]。

4 中醫外治方法

4.1 中藥外洗

中藥外洗是用中藥水煎劑或中藥顆粒溶解于熱水中浸泡手足的方法，藥物通過受熱打開的毛孔，更易進入血液循環，是目前臨床最常用的中藥外治法。李丹青等[42]觀察溫經活血方外洗防治OIPN的臨床療效，將65例結直腸癌患者隨機分為試驗組及對照組，對照組單純化療，試驗組以溫經活血方溫浴四肢，結果發現溫經活血方外洗可顯著降低OIPN 的發生率（P<0.05）。一項納入了180例接受OXA化療患者的隨機對照研究亦得出相似結果，研究用自擬通痹湯熏洗患者四肢，減少了OIPN的發生率，減輕了其反應程度[43]。方燦途等[44]用雙筋龍湯泡洗與化療同用，結果顯示中藥組患者神經毒性發生率、分級均低于安慰劑組，差異具有統計學意義。此外，郭蕓婷[45]、張靜[46]、葉富英[47]、倪紅[48]、楊中[49]等均用自擬方預防OIPN，都在不同程度上降低了OIPN發生率，獲得較好療效。

中藥外洗不僅在預防OIPN上有良好效果，有研究顯示亦可用于OIPN的治療。韓蕓[50]將60例OIPN患者隨機治療組和對照組，兩組均使用彌可保注射液肌肉注射，治療組同時用具有溫經活血，解毒化瘀功效的“雪蓮通絡湯”熏洗OIPN 四肢，結果顯示治療組、對照組有效率分別為86.67% 和50.00% ，治療組對奧沙利鉑神經毒性作用治療效果明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），表明“雪蓮通絡湯”能夠緩解OIPN的癥狀，其治療作用有待進一步開發。劉新平[51]等自擬溫經活血方外洗治療35例OIPN患者，2周后觀察周圍神經毒性分級變化，結果為治愈10例，有效19例，無效6例，總有效率為82.9% ，表明該自擬方對OIPN具有較好緩解作用。

4.2 中藥熏蒸

中藥熏蒸療法是將中藥湯劑用煮沸，使產生的蒸汽熏蒸局部或全身，其原理與中藥泡洗類似，將熱和藥物同時作用于體表，腠理舒張，促進經皮吸收，并可加速血液循環。經臨床試驗證實，中藥熏蒸對OIPN具有防治作用。許麗妍[52]將50 例需用OXA 化療的腫瘤患者，隨機分為對照組和治療組各25 例，在化療的同時給予對照組熱水袋暖手，治療組在對照組基礎上使用溫陽活血中藥熏蒸，發現治療組OIPN發生率明顯低于對照組，且發生時間晚，持續時間短（P<0.05），此研究表明中藥熏蒸對OIPN 有一定預防作用。中藥熏蒸緩解OIPN 癥狀的作用被另一項研究證實。周惠[53]將74例已出現OIPN的患者隨機分成兩組，兩組均口服維生素B類，治療組在此基礎上加通絡活血中藥熏蒸治療，發現治療組總有效率為89.5% ，對照組為58.3% ，兩組比較差異有統計學意義，得出結論：局部中藥熏蒸治療OIPN療效顯著，提高了患者化療的完成度。

4.3 中藥涂擦

中藥涂擦是將中藥制成水劑、膏劑、油劑、酊劑等，直接涂于患處的治療方法，具有便捷、安全、有效的特點。王曉燕[54]等用中藥涂擦的方法防治OIPN 取得滿意效果，將64 例正在接受OXA 化療的患者，隨機分為治療組和對照組各32例，分別予中藥和安慰劑涂擦手足。研究者根據入組時OIPN 的嚴重程度分組評估效果，發現僅起初無癥狀組及感覺異常伴功能障礙組的療效有統計學差異，表明中藥涂擦更適合用于預防OIPN、輔助治療嚴重的OIPN。此研究根據患者入組前情況進行分類比較，得出結果更具有臨床指導價值，然而樣本量偏小，其結果有待更大樣本研究驗證。

4.4 中藥貼敷

中藥貼敷是將制成膏狀的中藥，外敷于穴位或患處的治療方法，是中醫外治經典方法之一，源自《五十二病方》[55]中“以薊印其中顛”之法。中藥貼敷通過藥物作用于皮部，刺激局部腧穴，通過經絡傳導，以調節相應的臟腑，臨床不僅常用于外傷、局部皮膚關節神經及骨病，還可用于呼吸系統、消化系統等內科疾病。吳燕[56]等將120 例FOLFOX 方案化療病人隨機分為治療組和對照組各60 例，在化療的同時，治療組以自擬溫經活血方貼敷于上下肢穴位，對照組僅以熱水袋暖手，結果顯示治療組OIPN的發生率、發生程度均低于對照組，且治療組發生時間較對照組晚，持續時間較短，差異具有統計學意義。在預防OIPN方面，穴位貼敷具有一定效果。唐玉英[57]為研究自制如意金黃膏外敷對OIPN 的治療作用，將85 例患者隨機分為治療組45 例和觀察組40 例，兩組均常規應用B 族維生素，治療組加用自制如意金黃膏外敷于化療穿刺點上方，觀察組使用熱水袋熱敷，治療組癥狀緩解率明顯高于對照組（P<0.01），表明如意金黃膏外敷對OIPN 癥狀具有良好療效，可用于緩解患者癥狀。

4.5 中藥竹罐

中藥竹罐療法是將竹罐與中藥湯劑一同煮沸，后取出竹罐，迅速甩凈沸水滴后，立即緊扣于腧穴或患處，利用空氣熱脹冷縮的原理，使竹罐吸附于局部的治療方法。為了獲得較好的吸附力，常選用口徑如拇指粗細的竹罐。用中藥竹罐將熱力、藥力、竹罐吸附力同時作用于患肢，可達到活血化瘀、溫通經絡之效。華燕[58]將用FOLFOX 方案化療的168例患者隨機分為觀察組和對照組各84例，觀察組化療期間每天用中藥竹罐拔于四肢下端，留罐15 min，對照組用熱水袋暖手，4周期后觀察患者OIPN 反應發生率，觀察組為13.1% ，對照組為53.6% ，效果顯著（P < 0.05），指出中藥竹罐療法有活血通絡、修復神經損傷的作用，對預防OIPN有效。

4.6 針灸療法

針灸是中醫外治的重要方法之一。現代研究表明，針灸具有調節神經遞質和神經激素的釋放、激活下行疼痛抑制通路、抑制炎癥因子的釋放的作用[59-61]。一項前瞻性隊列研究用激光針灸療法治療17名OIPN患者，結果顯示，患者經治療后周圍神經病變的各項癥狀評分均減低，觸摸檢測閾值、冷觸發性疼痛消退潛伏期均有明顯改善（P<0.05），表明激光針灸能明顯緩解OIPN癥狀的發生率和嚴重程度[62]。然而，另一項針刺治療OIPN 的隨機對照試驗卻得到陰性結果。王彬[63]將60例使用含OXA化療方案治療的大腸癌患者隨機分為治療組和對照組各30例，治療組針刺手足陽明經俞穴，對照組肌注腺苷鈷胺。結果顯示，兩組感覺、運動神經障礙總有效率比較均無統計學意義（P>0.05），由此可得針刺治療大腸癌患者OXA 化療引起的周圍神經病變療效與腺普鉆胺肌注無差別。許煒茹等[64]通過觀察針刺對32 例紫杉醇或OXA 引起周圍神經病變患者的影響,發現紫杉醇引起感覺神經障礙的總有效率為88% ，OXA 的總有效率為39% ，針刺治療OXA 引起的感覺神經障礙較紫杉醇的總有效率低。目前，關于針刺治療OIPN的各研究之間結果差異大，這可能與針刺的方法及選取的穴位差異有關。針刺對于不同化療藥物引起的周圍神經病變的療效是否存在差異仍有待進一步研究。

5 結語

中醫外治具有安全、簡便、有效的特點，能夠降低OIPN 發生率，并緩解其臨床癥狀，被臨床廣泛使用。然而目前關于中醫外治OIPN 的臨床研究仍存在諸多不足。一是中醫對OIPN證候的認識不統一，在上述的臨床研究中對OIPN 的中醫證候缺乏系統性認識和處理；二是所用的外治方亦多依據個人經驗選方，療效參差不一。三是所納入的研究多為單中心、小樣本的療效觀察，缺少隨機、盲法的實施，所得出的結果證據質量不高，整體缺乏設計嚴謹、多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步檢驗。另外，中醫外治方法各有特色，如中藥外洗以溫水洗浴四肢，促進局部血液循環，可有效預防化療所致神經毒性[65]；中藥貼敷以藥物持續作用于局部，藥力持久；針刺能夠導致內啡肽和腦啡肽的釋放[66]，起效迅速。但是這些不同外治法的適應癥是否存在不同，或者不同的療法之間是否有協同作用，目前尚缺乏相關的臨床研究支持。

外治為中醫的特色療法，近年來對中醫外治法防治OIPN的臨床研究也逐增多，但對于中藥外治法作用機制的研究較少。然而，僅有少量的研究提示，中藥外用溫經通絡散改善OIPN 的機制可能與抑制脊髓背角星形膠質細胞活化，進而抑制其介導的傷害性信號傳遞有關[67]。中藥外用防治OIPN 的研究主要是以中藥復方為主，其起效中藥及效應成份、作用靶點、不同給藥途徑的藥代動力學差別等方面有待于進一步探究。今后需要在總結經驗與科學研究的基礎上，進一步提高臨床研究的水平，以期為臨床提供更高級別的臨床證據，另外相應的基礎研究也有待加強，以深入探討其可能的機制，為臨床上更好運用中醫外治療法防治OIPN提供實驗依據。