轉化生長因子β/Smads信號通路激活致心房顫動相關機制的研究進展

梁宇明，何燕

心房顫動是臨床常見的心律失常類型之一，其可導致缺血性腦卒中發生風險升高5倍，且致殘率及致死率均較高［1-2］。目前，全球范圍內約有3 350萬例心房顫動患者，預計到2060年將再增加兩倍［3-4］。近年來隨著全球人口老齡化進程加劇及心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病患者數量增加，心房顫動發病率呈現持續增長趨勢，已成為潛在的全球性健康問題。心肌纖維化是心臟結構重構的特征性改變，其可導致心臟傳導障礙，進而誘發心房顫動［5-6］。轉化生長因子β（TGF-β）是公認的心肌纖維化治療靶標［7］，其導致心肌纖維化的機制主要是TGF-β/Smads信號通路激活。筆者通過檢索國內外相關文獻，綜述了TGF-β/Smads信號通路激活致心房顫動的相關機制，旨在為尋找新的心房顫動治療靶點提供參考。

1 TGF-β/Smads信號通路

1.1 TGF-β TGF-β是由一類結構及功能相關的多肽生長因子組成，是TGF-β超家族成員之一，其主要有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4 及 TGF-β5 5 種亞型［8］。目前在哺乳動物中僅發現TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3 3種亞型，其中TGF-β1在體細胞系中所占比例最高、分布最廣、生物活性最強［9-10］。既往研究表明，TGF-β可調節細胞增殖、分化、凋亡、遷移及免疫反應等多種生物學進程［11］，此外其還與腫瘤、組織纖維化及結締組織疾病等的發病機制密切相關［12］。因此，TGF-β在生物生長發育及疾病發生發展過程中具有不可忽視的作用。

1.2 TGF-β受體 TGF-β受體是廣泛分布于細胞表面的跨膜糖蛋白，主要作用是在細胞外與TGF-β結合。目前，與TGF-β/Smads信號通路有關的TGF-β受體有3種，分別為轉化生長因子βⅠ型受體（TGF-βRⅠ）、轉化生長因子βⅡ型受體（TGF-βRⅡ）及轉化生長因子βⅢ型受體（TGF-βRⅢ）。

1.3 Smads蛋白 Smads蛋白亞家族Smad是Mad和Sma蛋白及其類似物的統稱，也是TGF-β/Smads信號通路中TGF-β的重要底物，其主要作用是將TGF-β信號由細胞外傳送到細胞內。目前發現的哺乳動物細胞中的Smads蛋白至少有8種，根據其功能和結構主要分為以下3類：（1）共同介質型Smad（co-Smad），包括Smad4，主要作用是輔助TGF-β/Smads信號通路的胞內轉導；（2）受體激活型Smad（R-Smad），包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5及Smad8，主要作用是活化TGF-β/Smads信號通路的胞內轉導；（3）抑制型Smad（I-Smad），包括Smad6、Smad7，主要作用是抑制TGF-β/Smads信號通路的胞內轉導。TGF-β/Smads信號通路中各種類型Smads分子通過精密協調及相互配合共同發揮TGF-β的生物學效應。

1.4 TGF-β/Smads信號通路激活 TGF-β活化后首先與細胞膜上的TGF-βRⅡ結合形成二聚體，二聚體再與TGF-βRⅠ結合形成三聚體，三聚體形成后若激活R-Smad則促進TGF-β/Smads信號通路轉導，若激活I-Smad則抑制TGF-β/Smads信號通路轉導［13］。

2 TGF-β/Smads信號通路致器官纖維化機制

TGF-β/Smads信號通路激活后的生物學效應與信號通路轉導過程中激活的Smad蛋白種類密切相關。目前研究證實，Smad2、Smad3、Smad4可促進器官纖維化［14］，而Smad7則可抑制器官纖維化［15］，因此TGF-β/Smads信號通路主要激活R-Smad則可促進TGF-β/Smads信號通路轉導，TGF-β表達上調，進而促進器官纖維化；若主要激活I-Smad則抑制TGF-β/Smads信號通路轉導，TGF-β表達下調，進而抑制器官纖維化。YU等［16］研究證實，利用微小RNA（miRNA）轉染技術可引起心肌細胞TGF-β表達上調，導致Ⅰ型膠原（Col-Ⅰ）、Ⅲ型膠原（Col-Ⅲ）過度表達，細胞外基質過度沉積，進而引發心肌纖維化。另有研究表明，TGF-β/Smads信號通路可刺激心肌成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，促使具有較強致心肌纖維化能力的膠原蛋白分泌，進而導致心肌纖維化［17-18］。

3 TGF-β/Smads信號通路與心房顫動的關系

SCRIDON等［19］研究表明，心房纖維化可增強心肌組織電興奮離散度，促使折返形成，心房結構重塑及電重塑共同促進心房顫動的發生及維持。POLEJAEVA等［20］在山羊心房顫動模型中發現，心肌細胞過度表達TGF-β1時心房纖維化明顯、P波延長，心房顫動易感性增加。CHEN等［21］通過研究心房顫動小鼠模型證實，TGF-β/Smads信號通路參與心房顫動的心肌纖維化。TIAN等［22］研究結果顯示，TGF-β1是心房顫動復發的主要危險因素，提示TGF-β/Smads信號通路激活導致TGF-β1表達上調，進而增加心房顫動復發風險。上述研究表明，TGF-β/Smads信號通路激活可促進TGF-β過度表達，導致細胞外基質過度沉積，引起心肌纖維化，促使心臟傳導障礙，進而參與心房顫動的發生發展。

4 TGF-β/Smads信號通路激活致心房顫動相關機制

TGF-β/Smads信號通路激活致心房顫動的主要機制為TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ和R-Smad、I-Smad蛋白調控及激活TGF-β/Smads信號通路，進而參與心房顫動的發生及維持。

4.1 TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ調控

4.1.1 腎素血管緊張素Ⅱ（AngⅡ） AngⅡ與心血管疾病密切相關。WANG等［23］研究表明，AngⅡ可通過下調miRNA-27b表達而促使TGF-βRⅠ中ALK5活性增加，導致TGF-β/Smads信號通路激活，TGF-β過度表達引起心肌纖維化，進而導致心房顫動的發生及維持。另有研究指出，AngⅡ可通過TGF-β/Smads信號通路而下調心肌縫隙連接蛋白43（Cx43）的表達［24］，而Cx43表達下調可縮短心房有效不應期，進而促進心房顫動的發生及維持［25］。

4.1.2 miRNA miRNA在心血管疾病中具有不可忽視的作用。既往研究證實，miRNA-590通過調控TGF-βRⅡ表達而對TGF-β/Smads信號通路進行調節，進而發揮抗纖維化作用［26］。動物實驗表明，尼古丁通過降低犬心房miRNA-590含量而促使TGF-βRⅡ表達增加，進而激活TGF-β/Smads信號通路并導致犬心房顫動易感性增加［27］。

4.2 R-Smad蛋白調控

4.2.1 TGF-βRⅢ TGF-βRⅢ是一種膜錨定蛋白多糖，同時其作為TGF-β/Smads信號通路的輔助受體而廣泛表達于多種細胞，因此TGF-βRⅢ對TGF-β/Smads信號通路的調節至關重要。研究表明，在自發性高血壓大鼠中，TGF-βRⅢ可通過自身的短合成肽P114而抑制TGF-β引起的磷酸化Smad2、Col-ⅠmRNA表達［28］。方曙等［29］研究表明，心房顫動患者心房組織TGF-βRⅢ mRNA及蛋白表達下調，提示TGF-βRⅢ可能參與心房顫動的發生及維持機制。上述研究表明，TGF-βRⅢ可能通過調控Smad2蛋白而調節TGF-β/Smads信號通路，進而參與心房顫動的發生及維持。

4.2.2 NLRP3炎性小體 NLRP3炎性小體是機體固有免疫的重要組成部分，其被細胞相關信號激活后可通過調控下游關鍵效應分子而引發炎性反應，最終導致局部或全身炎癥反應。既往研究表明，TGF-β是NLRP3炎性小體的下游因子［30］；NLRP3炎性小體與Smad2/3磷酸化有關，其介導的炎性反應與心房顫動密切相關［31-32］。上述研究表明，NLRP3炎性小體可能通過調控Smad2/3而激活TGF-β/Smads信號通路，上調TGF-β的表達，進而參與心房顫動的發生，但具體機制仍有待進一步深入研究。

4.2.3 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX4） NOX4是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的主要形式，與心血管疾病的發生密切相關。YEH等［33］研究發現，NOX4可通過調節Smad3而激活TGF-β/Smads通路，并增強心肌成纖維細胞對TGF-β的敏感性，促進心房纖維化形成，進而引發心房顫動。

4.2.4 α-輔 基 蛋 白-2（α-Actinin-2） α-Actinin-2表達上調與心臟結構重構有關。ZHANG等［34］研究表明，繼發于風濕性心臟病的心房顫動患者心房組織中α-Actinin-2、Smad2表達增加，心房結構重構，且TGF-β/Smads信號通路介導的心房纖維化也與心房結構重構有關，提示α-Actinin-2可能參與TGF-β/Smads信號通路誘導的心房纖維化機制。

4.3 I-Smad蛋白調控 尿羥基脯氨酸（HYP）是膠原蛋白的組成部分，可準確反映心肌膠原代謝情況。有研究表明，HYP含量越高則心房顫動兔心肌纖維化程度越重，Smad7表達越低［35］，因此HYP可能通過參與調控Smad7的表達而促進心肌纖維化及心房顫動的發生。

5 TGF-β干預效果

近年來隨著臨床對TGF-β研究深入，TGF-β已成為公認的器官纖維化治療靶標［7］，且關于干預TGF-β表達而減輕器官纖維化的研究報道逐漸增多。GIANNETTA等［36］采用西地那非治療糖尿病心肌病患者，結果顯示，西地那非可有效降低糖尿病心肌病患者TGF-β水平，并改善患者左心室收縮功能，提示下調TGF-β的表達可減輕心肌纖維化；但BIERIE等［37］研究表明，下調或阻斷TGF-β的表達可能與乳腺癌患者預后不良有關。由于TGF-β主要通過TGF-β/Smads信號通路發揮生物學調節作用，因此研究TGF-β/Smads信號通路中每個因子的作用有助于精準調控TGF-β的表達，為有效治療器官纖維化奠定理論基礎。

6 小結與展望

TGF-β/Smads信號通路激活可促進心肌纖維化，引起心臟結構重構及電重構，進而導致心房顫動，而AngⅡ、miRNA、TGF-βRⅢ、NLRP3炎 性 小 體、α-Actinin-2、NOX4及HYP的表達均與TGF-β/Smads信號通路激活密切相關。隨著科學技術不斷進步，未來可能通過調節心臟組織中AngⅡ、miRNA、TGF-βRⅢ、NLRP3炎性小體、α-Actinin-2、NOX4及HYP的表達而精確調控TGF-β的表達，進而緩解心肌纖維化，降低心房顫動發病率，為防治心房顫動提供新的治療靶點。