可溶性ST2與心血管疾病關系的研究進展

曾艷，譚華清，唐湘宇，顏迪華

近年有研究表明，ST2是特異性細胞標志物，屬于白介素1受體（IL-1R）家族，其與炎癥性腸病［1］、糖尿病［2］、心力衰竭［3］、冠心病［4］等有關，并參與炎性反應、促進肥大細胞活化。ST2主要類型有可溶性ST2（sST2）和跨膜型ST2（ST2L），均與心血管有關。sST2是一種誘騙受體，與白介素33（IL-33）結合后阻斷IL-33/ST2信號傳導，進而抑制核因子-κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活［5］，減弱心肌保護作用，促進心臟損傷和重塑［6］。本文主要綜述了sST2與心力衰竭、冠心病、心房顫動、主動脈瓣狹窄、心肌病等心血管疾病的關系，以期為心血管疾病的診斷、治療及預后評估等提供參考。

1 sST2與心力衰竭

據統計，我國心力衰竭發病率為0.7‰～0.9‰，每年新發心力衰竭患者約50萬例［7］。心力衰竭的臨床癥狀不典型，病情變化多端，其診斷易受醫師經驗等影響［8］。目前，對于心力衰竭并沒有獨立的診斷試驗，其主要診斷依據為患者病史和體征［9］。而隨著心力衰竭發病率上升，生物標志物逐漸應用于心力衰竭的早期診斷、治療和預后評估［10］。

sST2作為心力衰竭的新型生物標志物在炎性反應、纖維化和心臟應激中的作用引起廣泛關注［11-13］。有研究表明，sST2可有效診斷心力衰竭［14-15］。PRIDE研究［14］通過分析急性心力衰竭呼吸困難患者的sST2和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平發現，急性心力衰竭呼吸困難患者sST2水平高于急性心力衰竭無呼吸困難患者，在診斷急性心力衰竭方面NT-proBNP優于sST2，但sST2與心力衰竭心功能（如左心室射血分數、心功能分級）存在依賴性關系。HUANG等［16］經薈萃分析發現，sST2對心力衰竭具有診斷價值。目前關于NT-proBNP診斷心力衰竭及預測其預后的報道較多，研究發現無論是新發的心力衰竭還是慢性心力衰竭急性發作患者，NT-proBNP水平和心功能分級均成正比，其為診斷心力衰竭的獨立預測因素，并被國內外指南推薦為心力衰竭診斷及預后評估的重要指標［17-19］。sST2在體內t1/2及反應過程尚不清楚，但在炎性反應及免疫性疾病中缺乏特異度，導致sST2診斷心力衰竭受到限制，但與其他生物標志物〔如腦鈉肽（BNP）〕相比，sST2水平不受年齡、腎功能或體質指數影響［20］。

WU等［21］研究發現，健康受試者sST2具有較低的生物變異性，故相比其他生物標志物（如BNP）其更適用于監測心力衰竭的病情變化。PIPER等［22］通過檢測50例慢性心力衰竭患者1 h、1個月、3個月、6個月sST2水平發現，sST2生物變異性低于NT-proBNP。既往研究表明，植入左心室裝置、有急性心臟同種異體移植排斥反應及植入肺動脈導管的終末期心力衰竭患者及使用β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）、血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）、鹽皮質激素受體拮抗劑的慢性心力衰竭患者sST2水平較低，說明sST2水平可預測心力衰竭治療效果［12，23-24］。因此，理論上連續測量sST2可輔助決策心力衰竭患者的治療方案，但在個體化治療上仍需更多的基礎研究和臨床研究制定最佳方案。

PRIDE研究［14］顯示，NT-proBNP聯合sST2預測心力衰竭死亡風險優于單獨NT-proBNP。GAGGIN等［25］研究了151例左心室收縮功能障礙（左心室射血分數＜40%）導致心力衰竭患者的sST2水平發現，sST2是心力衰竭的影響因素〔OR=3.64，95%CI（1.37，9.67），P=0.009〕。在基于社區低風險人群中，sST2水平可預測心力衰竭患者預后［12，26-27］。一項納入167例心功能Ⅰ～Ⅲ級且左心室射血分數＜45%的慢性收縮性心力衰竭患者的研究結果顯示，sST2水平與心功能分級、慢性心力衰竭惡化住院、死亡等呈正相關［28］。一項分析10篇sST2對急性心力衰竭患者預測價值的研究共包括4 835例患者，隨訪中位時間為13.5個月，結果顯示在入院時或出院時檢測sST2水平可對心力衰竭加重、再次入院、死亡有一定預測價值［29］。一項有關sST2水平對心力衰竭患者預后影響的研究結果顯示，sST2預測心力衰竭患者發生心血管事件的曲線下面積為0.750，NT-proBNP為0.790，兩者間無統計學差異，說明sST2水平可有效預測心力衰竭患者心血管事件發生風險［30］，且sST2聯合NT-proBNP檢測可識別心血管事件高危人群［31-33］。

2 sST2與冠心病

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化導致器質性病變的最常見類型，也是嚴重危害人類健康的常見病。Th1免疫應答與動脈粥樣硬化有關，而IL-33/ST2L可通過誘導免疫應答的Th1轉換為Th2而緩解動脈粥樣硬化。在高脂飲食誘導載脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型中發現，IL-33可消融動脈粥樣硬化斑塊，抑制主動脈竇中巨噬細胞、T細胞聚集，誘導血清及淋巴結中Th2細胞因子和低氧密度脂蛋白特異性抗體，且sST2水平與增大的動脈粥樣硬化斑塊和Th1反應增加有關［34］。PFETSCH等［35］對1 081例冠心病患者隨訪13年發現，sST2水平與炎性反應標志物〔超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白介素（IL-6）〕呈正相關，提示sST2也參與了動脈粥樣硬化過程。

在冠心病所有類型中急性冠脈綜合征的危害最大，而ST抬高型心肌梗死（STEMI）是最危急的急性冠脈綜合征。盡管近年來STEMI患者預后得到改善，但STEMI患者不良事件發生率仍居高不下［36］，因此早期預測STEMI不良事件發生風險具有重要意義［37-39］。一項納入1 258例急性心肌梗死患者的研究顯示，NT-proBNP、中段心房利尿鈉肽前體（MR-proANP）、sST2、肌鈣蛋白T、髓過氧化物酶（MPO）、hs-CRP和妊娠相關血漿蛋白是急性心肌梗死預后標志物，與30 d內心血管死亡或慢性心力衰竭發生風險有關［40］。有研究表明，sST2與急性冠脈綜合征的診斷及其預后有關［41-43］；且sST2水平反映受損組織情況，NT-proBNP與心臟機械應激有關，提示sST2和NT-proBNP作用互補［37］。YU等［44］通過323例接受直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的STEMI患者與sST2、NT-proBNP相關性的研究顯示，sST2或NT-proBNP升高可獨立預測患者1年內心腦血管不良事件發生風險，但其具體機制仍需大量研究證實。

3 sST2與心房顫動

心房顫動是一種室上性快速性心律失常，其發病率隨著我國老年人口數量增加而升高。心房顫動在臨床上較常見，并與心力衰竭有關［45］。心房顫動患者并發癥發生率較高，包括腦梗死、充血性心力衰竭、認知障礙和死亡等，故預測心房顫動發作具有重要的臨床意義。但有研究顯示，sST2可能是心房顫動發生嚴重后果的標志物，但不能預測心房顫動的發生［46］。MA等［47］通過檢測194例心房顫動患者及60例健康人群的sST2水平發現，心房顫動患者sST2水平高于健康人群，持續性心房顫動患者sST2水平高于陣發性心房顫動，提示sST2可能是預測心房顫動預后和進展的生物標志物。

4 sST2與主動脈瓣狹窄

由于人口老齡化進程加劇，主動脈瓣狹窄發病率呈上升趨勢［48］。主動脈瓣狹窄使左心室后負荷增加，引起左心室壁厚度增加及BNP合成、釋放［49-50］。有研究表明，非嚴重和嚴重主動脈瓣狹窄患者NT-proBNP水平均升高，且NT-proBNP水平與心功能分級呈正相關［51］。SAWADA等［52］研究結果顯示，主動脈瓣狹窄患者sST2較高提示IL-33/ST2通路可能參與主動脈瓣狹窄的病理生理過程。LANCELLOTTI等［53］研究顯示，sST2與左心房大小、左心室肥厚、主動脈瓣狹窄嚴重程度及左心室收縮功能有關，并證實sST2＞23 ng/ml可準確識別無癥狀主動脈瓣狹窄。一項納入345例嚴重主動脈瓣狹窄患者的研究結果顯示，sST2對患者選擇不同手術方法具有臨床意義［54］。但SOBCZAK等［55］通過檢測69例退行性主動脈瓣狹窄且射血分數保留患者的NT-proBNP、sST2水平發現，NT-proBNP和sST2水平均不能區分主動脈瓣狹窄嚴重程度。提示sST2與主動脈狹窄的發生發展及治療方法有關，但sST2在判斷主動脈狹窄嚴重程度上仍需大量研究證實。

5 sST2與心肌病

心肌病是一組異質性心肌疾病，由不同病因（遺傳性病因較多見）引起的心肌病變導致心肌機械和/或心電功能障礙，常表現為心室肥厚或心室擴張，其中致心律失常性右心室心肌病（ARVC）患者的猝死率高，但對ARVC的診斷和預后評估指標較少［56］。有研究表明，sST2水平可以反映左心功能及肺動脈高壓患者右心功能［57-61］。BROCH等［62］通過檢測44例ARVC患者sST2水平發現，sST2與ARVC患者右心功能及心律失常有關，表明sST2可評估ARVC患者疾病嚴重程度。

6 小結

隨著國內外學者對sST2的深入研究，sST2不僅對心力衰竭診斷、治療和預后評估價值較高，其在急性心肌梗死、心房顫動、主動脈瓣狹窄、心肌病中的診斷及預測價值比傳統生物標志物更具有優勢，但sST2與心血管組織的生物學效應及機制仍需進一步深入研究，尤其是與心肌細胞功能的關系。