癌性神經病理性疼痛的輔助鎮痛藥物研究進展

汪品嘉，李 鑫，姚文秀

疼痛作為第五大生命體征之一，給晚期癌癥患者造成了嚴重的身心痛苦。已有數據表明，80%的晚期腫瘤患者會出現癌痛，其中64%～75%會出現嚴重的疼痛癥狀，影響了他們的生活質量，需要藥物干預［1］。癌痛類型可分為傷害性疼痛和神經病理性疼痛。癌性神經病理性疼痛（malignant neuropathic pain，MNP）是癌痛中最為復雜的一種，是腫瘤發生發展及腫瘤治療過程中侵及感覺神經系統造成的疼痛。目前數據表明神經病理性疼痛占癌痛的30%［2］。阿片類藥物作為癌痛治療的基石，對傷害性疼痛療效較好，但單用阿片類藥物對于MNP療效欠佳，而且長期大量口服阿片類藥物易導致便秘、惡心嘔吐、尿潴留和皮膚瘙癢等不良反應。阿片類藥物聯合輔助鎮痛藥物使用可明顯改善患者疼痛［3，4］，減輕不良反應。治療癌性神經病理性疼痛的輔助鎮痛藥物是指疼痛不是其說明書上主要的適應證，但其與阿片類藥物聯用可增強鎮痛作用或者單獨使用可直接產生鎮痛作用的一類藥物，用于治療癌性神經病理性疼痛的輔助鎮痛藥物主要來源于治療神經病理性疼痛的藥物。目前臨床使用的輔助鎮痛藥物主要包括抗驚厥、抗抑郁、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑、糖皮質激素、局部麻醉藥物等。輔助鎮痛藥物在MNP的治療中得到越來越多的關注，筆者就治療MNP的輔助鎮痛疼藥物的研究進展進行綜述。

1 抗驚厥類藥物

MNP的發生機制中最為重要的就是神經損傷引起炎癥因子的釋放，從而導致傷害感受器的敏化，形成神經興奮過度［5］。抗驚厥類藥物鎮痛的主要機制是通過調節電壓門控鈉/鈣離子通道，減少異位神經元活動，降低神經興奮，維持神經元細胞膜的穩定性，來減輕疼痛的強度。包括加巴噴丁和普瑞巴林。其鎮痛作用一般在1～2周內起效，藥物耐受性好，與阿片類藥物聯用無明顯的藥物相互作用，同時可以改善睡眠、提高生活質量。

1.1 加巴噴丁 加巴噴丁的鎮痛作用是通過選擇性的阻斷電壓門控鈣離子通道上的δ亞基，減少鈣離子流入突觸前神經末梢，抑制p物質、谷氨酸等物質釋放實現［6］。其血藥濃度呈非線性增加，需控制好藥物劑量。其常見不良反應包括嗜睡、頭暈、共濟失調、疲勞等。

最近，Yan等納入1307例對加巴噴丁治療癌痛的療效進行系統評價，發現加巴噴丁能夠有效緩解癌痛的程度。此外，Banerjee等進行隨機對照研究比較加巴噴丁和阿米替林在治療癌痛上的療效和安全性，發現與基線相比兩種藥物都明顯緩解了疼痛，并且兩種藥物對疼痛的緩解程度上沒有明顯差異［7］。提示價格低廉的三環類抗抑郁藥，阿米替林，也許可以替代目前廣泛的應用的加巴噴丁，增加服藥的依從性。加巴噴丁目前被推薦為治療MNP的首選抗驚厥類藥物。然而，尚無加巴噴丁和其他抗驚厥藥的比較研究。

1.2 普瑞巴林 普瑞巴林的藥物結構與加巴噴丁類似，但其與電壓門控鈣離子通道的結合更加緊密，因此藥物起效更快，血藥濃度更平穩，不良反應更少。臨床上常被用于加巴噴丁治療不耐受的情況。

Mishra等進行隨機對照研究評價阿米替林、普瑞巴林和加巴噴丁對癌痛緩解的效果，發現在治療4周后普瑞巴林組疼痛評分降低最為明顯［8］。另一個隨機對照研究比較普瑞巴林與芬太尼對癌痛緩解的效果療效也發現普瑞巴林組疼痛改善最明顯［9］。目前的研究還發現普瑞巴林聯合阿片類藥物治療MNP是有效的，并且可以減少阿片類藥物的用量。然而，最近 Bennett等納入5個研究的系統評價發現，根據目前的證據還不能對普瑞巴林治療癌痛的療效和安全性得出結論［10］。

2 抗抑郁類藥物

目前，大量的證據表明抗抑郁類藥物對各種神經病理性疼痛均有效。其鎮痛作用主要是通過阻斷脊髓觸突末端去甲腎上腺素和5－羥色胺的釋放起效，同時也可能與NA離子通道和NMDA谷氨酸受體被阻斷有關。對于癌痛患者，抗抑郁藥物還可以通過緩解焦慮、抑郁、失眠等癥狀發揮作用。三環類抗抑郁藥，是最常用的治療病理性疼痛的抗抑郁藥物。選擇性的5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）還沒有足夠的臨床證據評價其用于疼痛管理的療效［11］。而5－羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs），如度洛西汀和文拉法辛，一種新的抗抑郁藥類型，其作用優于SSRIs常被用于病理性疼痛的管理中。

2.1 阿米替林 阿米替林是臨床治療MNP最常用的三環類抗抑郁藥，鎮痛所需劑量遠低于治療抑郁癥的劑量。其具有心臟阻滯、低血壓和心律失常等不良反應，尤其是老年人更易發生上述不良反應。在充血性心衰、治缺血性心臟病、心律失常以及青光眼患者中要謹慎使用。

目前阿米替林治療MNP的臨床研究相對較少。最近，一項在腫瘤患者中比較阿米替林與加巴噴丁對MNP療效的研究發現，兩種藥物均可以有效地緩解癌痛。然而，也有研究發現不同的結果。一項納入16例晚期癌癥患者的隨機對照交叉研究發現，與安慰劑組相比阿米替林組不但沒有緩解MNP，并且困倦、口干、認知損傷等不良反應更明顯［8］。另一項關于小劑量阿米替林對CINP療效的研究也發現阿米替林組與安慰劑組對疼痛的緩解無顯著性差異［12］。但由于兩個研究的樣本小，因此仍需要大規模的隨機對照研究提供更多的證據。

2.2 丙咪嗪 丙咪嗪也是常用的三環類抗抑郁藥中的一種，安全性優于阿米替林。針對終末期癌癥患者的隨機雙盲對照研究顯示丙咪嗪的鎮痛作用獨立于其抗抑郁作用，是阿片類藥物有效的輔助治療藥物。

Arai等的研究入組50例MNP患者，分為聯合使用組和單藥組，結果表明丙咪嗪聯合加巴噴丁聯合治療癌性神經性疼痛比兩個藥物單獨使用更有效［13］。

2.3 文拉法辛 目前研究表明文拉法辛對痛性多發性神經炎、糖尿病性神經痛有明確療效。其在服藥后可引起血壓升高，升高程度呈劑量依賴性，因此需要定期監測血壓［12］。胃腸道反應是主要的不良反應，但很少導致患者停藥。在肝腎功能不全的患者中，文拉法辛的劑量應該減少。

文拉法辛是第一種被用于治療NP的SNRI類藥物。其緩解NCP的療效與使用劑量有關，NCP的治療通常需要較高劑量（＞150 mg），而小劑量（＜75 mg）對 NCP 無效［14］。最近一個研究評價文拉法辛對奧沙利鉑化療后NP的療效，發現與安慰劑組相比文法拉辛可以更好地緩解化療后疼痛及冷刺激引起的麻痹，并且還發現其可以治療奧沙利鉑的不良反應［15］。另外的研究發現文法拉辛也可以有效地緩解乳腺癌術后疼痛綜合征［16］。

2.4 度洛西汀 度洛西汀已被發現能夠有效緩解糖尿病外周神經病性疼痛［17］。因為沒有心臟毒性報道，度洛西汀是相對更安全的SNRI類藥物，60～120 mg是其治療NP的有效劑量［18］。目前尚無度洛西汀用于MNP的研究報道。最近一個關于CINP的研究發現度洛西汀能夠有效緩解草酸鉑或紫杉醇誘導的CINP，并指出度洛西汀應該被考慮為CIPN治療的一線選擇藥物［19］。

3 N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑

N-甲基-D-天冬氨酸 （N-methyl-d-aspartate，NMDA）是一種興奮性神經遞質。NMDA拮抗劑能有效抑制中樞的敏化，同時有抗炎作用，理論上是一種緩解MNP的藥物。NMDA受體拮抗劑中，氯胺酮被推薦與阿片類藥物聯合治療難治性MNP，而其他的NMDA受體拮抗劑，如右美沙芬、利魯唑、美金剛等，其安全性及有效性尚缺乏充分證據［20］。

氯胺酮是強有力的NMDA受體拮抗劑。其鎮痛所需劑量為亞麻醉劑量，低劑量時其致不良反應的作用明顯。氯胺酮已知的不良反應包括幻覺、泌尿道毒性、肝臟毒性。

Bell等納入3個隨機對照研究進行系統評價提出目前的證據尚不能對氯胺酮治療難治性癌痛的療效得出結論［21］。而后，Bredlau等進一步對5項隨機對照研究、6個觀察性研究和1個病案報道進行系統評價，發現盡管缺乏強有力的證據，氯胺酮也許是治療難治性慢性癌痛的一個可行的選擇［22］。與該結論相似，Salas等對接受標準化阿片類藥物治療后的難治性癌痛患者，隨機給予靜脈氯胺酮或安慰劑治療，發現在11例接受氯胺酮治療的患者中有4例VAS減少＞3分，并且其耐受性良好［23］。目前氯胺酮治療難治性癌痛的效果尚存在爭議，有文獻提出氯胺酮應該作為治療難治性癌痛的保留方案，并且應該由疼痛科醫師進行處方。

4 其他輔助性藥物

4.1 糖皮質激素 糖皮質激素的鎮痛作用主要是通過抑制花生四烯酸途徑上的磷脂酶A2實現的，同時也可以減少神經元突觸之間放電和減輕疼痛局部組織水腫等。對癌癥患者而言，糖皮質激素可以表現出增加食欲和減少嘔吐等胃腸道獲益［24］。

盡管糖皮質激素被頻繁地使用在癌痛管理中，但其證據是不充分的。Paulsen等對糖皮質激素在癌癥患者中的鎮痛作用進行系統評價，共納入4個隨機對照研究，發現糖皮質激素也許對癌癥患者有中度鎮痛作用，但相關證據很少且級別低［25］。最近，Paulsen等在已接受阿片類藥物治療的晚期癌痛患者中評價短期使用甲強龍的療效，7 d后發現與安慰劑組相比，雖然甲強龍沒有表現更好的鎮痛效果，但改善了患者的疲勞感，食欲和滿意度。糖皮質激素還被發現可以明顯減少放療后 “pain flare”的發生率，以及減少放療不同時期的疼痛評分［26］。

4.2 局部麻醉藥 局部使用利多卡因常用于帶狀皰疹后神經痛以及混合性周圍神經病變引起的局灶性痛覺過敏，和MNP伴痛覺過敏的治療。Sharma等在阿片類藥物抵抗的癌痛患者中研究靜脈滴注利多卡因的療效，發現與安慰劑組相比利多卡因組疼痛緩解程度更大、疼痛緩解時間更長，且不良反應具有自限性、可以耐受［27］。因為利多卡因不能口服給藥，有人提議對利多卡因靜脈滴注有效的病理性疼痛患者可以給予美西律治療。雖然早期研究顯示美西律治療病理性疼痛的療效，但最近的研究并未發現其明顯優于安慰劑組，并且胃腸道不良反應也限制了其使用。

綜上所述，在癌痛的管理中，輔助鎮痛藥仍未被充分利用。盡管目前證據尚不充分，但輔助性鎮痛藥包括抗抑郁藥、抗驚厥藥、NMDA拮抗劑、糖皮質激素、局麻藥、大麻素類藥物均對癌痛的管理表現出一定效果。輔助鎮痛藥物種類的選擇需要平衡患者的獲益和藥物的不良反應，但常常是根據后者來決定［28］。目前，抗抑郁藥和抗驚厥藥物逐漸被使用在骨轉移導致的疼痛治療中，而NMDA主要使用在其他藥物治療無效的情況時。輔助鎮痛藥物在癌痛的管理中通常從小劑量起始，逐漸滴定至可耐受的劑量。目前推薦抗驚厥、抗抑郁類藥物為治療癌性神經病理性疼痛的首選，但其臨床應用均有局限性，需要更多證據證明。