HMGB1與相關皮膚病的研究進展

仵文青，彭 戈，崔麗霞，韓秀萍

高遷移率族蛋白1 （high mobility group box-1，HMGB1）是進化上高度保守的非組蛋白DNA結合蛋白，亦稱為兩性蛋白或HMG1[1]。除了沒有核的紅細胞和角化的上皮細胞外，HMGB1普遍表達于哺乳動物細胞。核內HMGB1主要參與DNA復制、修復、轉錄和重組。而在細胞外，HMGB1作為損傷相關模式分子（damage associated molecular patterns，DAMP），具有細胞因子和趨化因子活性，可引起細胞增殖、侵襲、轉移、血管生成，炎癥和免疫應答等多種反應[3]。隨著HMGB1在腫瘤、炎癥及自身免疫性疾病中的研究不斷取得新成果，近年來發現HMGB1參與到多種皮膚病的發病過程，故在此作一綜述。

1 HMGB1概述

1.1 HMGB1的基本結構和生物學特性

人類HMGB1是位于染色體13q12上的單個基因編碼的報警器，是由215個氨基酸組成的蛋白質，分子量約30 000[4]。HMGB1在細胞內外具有不同的作用。在核中高度表達，可調節染色質結構、DNA復制和基因轉錄。在細胞質中與炎癥小體激活和自噬有關。在細胞外則涉及各種免疫應答，包括神經突向外生長，血小板活化，細胞因子和趨化因子樣活性[5]。

早期炎性因子腫瘤壞死因子（TNF）和白細胞介素（IL）-1在數小時內可達到高峰，而HMGB1在炎癥的晚期出現，平均16～32 h達到高峰，故稱為晚期炎性因子。與經典促炎細胞因子（如TNF和IL-1）的區別是HMGB1通過膜受體信號轉導引發細胞和生物炎癥反應，它不僅可以激活免疫活性細胞促進TNF和IL-1的產生，亦可明顯增加核因子-κB （NF-κB）核轉位及蘇氨酸激酶（alpha serine/threonine kinase，Akt 1）和 p38蛋白激酶（p38 map kinase，p38MAPK）的磷酸化等炎癥反應的重要環節[6]。HMGB1的釋放包含被動釋放和主動分泌。HMGB1的被動釋放由壞死細胞引起，主動分泌主要來自免疫活性細胞，如樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞等[7-9]。另外，近年研究發現，小膠質細胞在急性應激情況下會主動分泌HMGB1；核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（the nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors3，NLRP3）炎癥小體的形成、半胱氨酸天冬氨酸酶-1（caspase-1）的激活甚至缺氧也會引起HMGB1釋放[10-12]。研究還證明，雖然凋亡細胞不釋放HMGB1，但巨噬細胞在吞噬凋亡細胞后可誘導HMGB1的分泌[13]。

1.2 HMGB1受體及信號通路

HMGB1受體包括晚期糖基化終產物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）、Toll樣 受 體 2（Toll-like receptor2，TLR2）、TLR4、TLR9、趨化因子受體4 （chemokine receptor 4，CXCR4）、T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域3（ T-cell immunoglobulin and mucin domain3，TIM-3）、CD24分子（CD24 molecule，CD24）、唾液酸結合性免疫球蛋白樣凝集素10 （sialic acid binding Ig like lectin 10，Siglec-10）等[14]。其中，RAGE 屬于免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，分布廣泛，與HMGB1親和力很高，HMGB1/RAGE信號通路參與許多疾病的發生發展，如糖尿病、心血管疾病、骨關節炎、皮膚腫瘤及炎癥性皮膚病等[15-17]。TLR與HMGB1結合后，募集髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response 88，MyD88）或其他銜接分子，通過激活下游因子如NF-κB，絲裂原相關蛋白激酶（mitogen activated kinase-like protein，MAPK） 和 干 擾 素（interferon，IFN）等參與炎癥反應[18]。與RAGE和TLR的促炎作用相反，TIM-3 和CD24-Siglec-10可分別通過抑制核酸依賴的固有免疫、抑制NF-κB的激活等途徑對炎癥反應起負調控作用[19,20]。

2 HMGB1在相關皮膚病中的研究進展

2.1 特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）

Cuppari等[21]對104例AD患兒及93例健康對照組血清檢測發現，AD組HMGB1表達水平明顯升高，且與臨床嚴重程度正相關。Karuppagounder等[22,23]在NC / Nga小鼠誘導的AD模型中發現血清和皮損處HMGB1表達水平較對照組升高，且與皮炎嚴重程度呈正相關；并進一步證明HMGB1/RAGE可激活MAPK/NF-κB通路促進Th2細胞因子的分泌，而加重AD的炎癥反應。Nygaard等[24]通過角質形成細胞模型實驗發現HMGB1可下調如絲聚蛋白等表皮相關蛋白的表達，最終影響表皮細胞的生長及分化、成熟，損害皮膚屏障功能，促進AD的發生。

2.2 尋常性銀屑病（psoriasis vulgaris，PV）

有研究表明在PV患者的血清和皮損中HMGB1表達水平較對照組明顯升高，且血清HMGB1表達水平與PV嚴重程度呈正相關[25,26]。Chen等[27]在小鼠PV模型中發現HMGB1表達水平顯著升高，給予HMGB1抑制劑甘草酸苷后，銀屑病皮損好轉，HMGB1和其他炎性因子也趨向正常。Zhang等[28]發現HMGB1可通過激活NF-κB通路刺激角質形成細胞中的IL-18明顯升高，誘導PV的發生；并進一步證明阻斷PV小鼠模型中的HMGB1或IL-18可抑制Th17型免疫反應，從而改善銀屑病樣皮炎。

2.3 變應性接觸性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD）

HMGB1在ACD中的作用尚有爭議。Franzin等[29]通過對哺乳動物中由蜱蟲叮咬引起的ACD樣皮膚中不同表達基因的功能分析，發現HMGB1與ACD的持續存在有關。HMGB1可通過增加趨化因子和細胞因子的表達，募集粒細胞和T淋巴細胞，引起炎癥反應，使皮炎持續存在。Galbiati等[30]在角質形成細胞模型中發現幾種接觸性過敏原均可誘導HMGB1的釋放，而給予甘草酸苷抑制HMGB1后會阻斷過敏原誘導的細胞因子的產生。以上研究均說明HMGB1表達水平與ACD的皮膚炎癥呈正相關，但是，Aikawa等[31]發現給ACD小鼠模型靜脈注射HMGB1后，能夠促進血小板生長因子受體α陽性（platelet derived growth factor receptor alpha， PDGFRα+） 的 間 充質細胞的表面受體CXCR4表達增加，從而促使PDGFRα+間充質細胞從血液轉移至皮膚，抑制炎癥反應，改善ACD小鼠的皮炎癥狀。因此，HMGB1在ACD中的具體作用機制還需進一步深入研究。

2.4 白癜風（vitiligo）

Kim等[32]發現HMGB1的表達水平在白癜風患者血清和皮損中均明顯升高，且與白癜風病情嚴重程度呈正相關。進一步研究發現白癜風患者的黑素細胞在給予外源性HMGB1處理后，凋亡相關蛋白caspase 3表達增加，表明HMGB1可通過增加黑素細胞凋亡促進白癜風的發生。牟寬厚等[33]在人永生化角質形成細胞（HaCaT）中加入白癜風患者血清，發現HaCaT中HMGB1表達增多并顯著降低HaCaT分泌的堿性成纖維細胞生長因子 （fibroblast growth factor 2，bFGF）、 干 細 胞 因 子（stem cell factor，SCF）、內皮素-1（endothelin 1，ET-1）的表達，參與白癜風的病理進程。

2.5 過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）

有學者通過對HSP兒童和健康兒童的對照研究，發現急性期HSP組外周血中HMGB1、超敏C反應蛋白 （ hypersensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、及D-二聚體表達水平均高于對照組，并且有腎損害者比無腎損害者升高更明顯，進一步研究表明HMGB1的表達量與hs-CRP和D-二聚體呈正相關[34,35]。Chen等[36]對HSP患者皮損檢測發現內皮細胞胞質中HMGB1表達明顯升高，進一步通過HMEC-1細胞實驗證明HMGB1可通過誘導內皮細胞中TNF-α和 IL-6的表達在HSP的發病機制中起重要作用。

2.6 其他

有學者研究發現系統性紅斑狼瘡患者及動物模型的血清中HMGB1表達水平明顯高于對照組，并且與疾病的嚴重程度和疾病活動有關，細胞實驗表明HMGB1可促進巨噬細胞的炎癥反應并與TNF-α 和IL-6的表達水平呈正相關[37,38]。Nakajima等[39]表明中毒性表皮壞死松解癥和史蒂芬斯-強森癥候群患者血清中HMGB1表達水平比對照組明顯升高。Li等[40]研究發現天皰瘡患者血清和皮損中HMGB1表達水平明顯高于對照組和大皰性類天皰瘡組，且皮損處HMGB1受體RAGE表達增加，故HMGB1/RAGE也可能參與天皰瘡的組織病理過程。

3 小結

HMGB1 作為一種報警素和重要的晚期炎癥遞質，與多種皮膚病的發生、發展密切相關。以DAMP的形式通過與多種受體結合誘導炎癥遞質釋放引起炎癥反應，也可誘導黑素細胞凋亡和激發代償性自噬從而參與疾病的組織病理過程。HMGB1還與多種皮膚病的嚴重程度及預后相關，參與皮膚病患者的臨床診斷，為臨床預防和治療提供新思路。但HMGB1在不同皮膚病發展過程中的具體作用機制仍有待進一步研究。